Navitoclax（ABT-263）は、BCL-XLに拮抗することにより、薬物誘発性の有糸分裂停止中にアポトーシスを加速します

微小管を標的とする抗菌薬と標的アポトーシスポテンショーテターを組み合わせることは、がんを治療するための有望な新しい化学療法戦略です。この研究では、Bcl-2ファミリー阻害剤であるNavitoclax（以前はABT-263と呼ばれていた）がパクリタキセルによって引き起こされるアポトーシスとキネシン-5の阻害剤（K5I、KSP阻害剤とも呼ばれるK5I）をポイテリェンプする細胞メカニズムを調査します。上皮がん系統のパネル。タイムラプス顕微鏡を使用することにより、ナビトクラックスは間期に細胞死にほとんど影響を与えないが、有糸分裂停止中にアポトーシスを強く加速し、死ぬアポトーシス耐性細胞の割合を大幅に増加させることを示しました。個々のBcl-2タンパク質を体系的にノックダウンすることにより、MCL-1およびBCL-XLが長時間の有糸分裂停止中のアポトーシスの主要な陰性調節因子であると判断しました。MCL-1レベルは、合成と売上高との間の不均衡のために有糸分裂停止中に減少し、離職率はMULE/HUWE1 E3リガーゼに一部依存します。NavitoclaxによるBcl-XLの阻害とMcl-1損失の組み合わせは、テストされたすべての系統で急速なアポトーシスを引き起こします。MCL-1およびBCL-XLの発現レベルの変動により、抗誘発性、および抗誘発性に応答して、パネル全体でNavitoclaxと組み合わせた抗誘発性に反応する変動が大幅に決定されます。BCL-XLは、上皮がんの抗炎症薬の致死性を高めるためのBcl-2ファミリー阻害剤の重要な標的であり、ナビトクラックスとK5Iなどのスピンドル特異的抗抗誘起との併用治療は、パクリタキセルだけよりも効果的である可能性があると結論付けました。。

Combining microtubule-targeting antimitotic drugs with targeted apoptosis potentiators is a promising new chemotherapeutic strategy to treat cancer. In this study, we investigate the cellular mechanism by which navitoclax (previously called ABT-263), a Bcl-2 family inhibitor, potentiates apoptosis triggered by paclitaxel and an inhibitor of kinesin-5 (K5I, also called a KSP inhibitor), across a panel of epithelial cancer lines. By using time-lapse microscopy, we showed that navitoclax has little effect on cell death during interphase, but strongly accelerates apoptosis during mitotic arrest, and greatly increases the fraction of apoptosis-resistant cells that die. By systematically knocking down individual Bcl-2 proteins, we determined that Mcl-1 and Bcl-xL are the primary negative regulators of apoptosis during prolonged mitotic arrest. Mcl-1 levels decrease during mitotic arrest because of an imbalance between synthesis and turnover, and turnover depends in part on the MULE/HUWE1 E3 ligase. The combination of Mcl-1 loss with inhibition of Bcl-xL by navitoclax causes rapid apoptosis in all lines tested. Variation in expression levels of Mcl-1 and Bcl-xL largely determines variation in response to antimitotics alone, and antimitotics combined with navitoclax, across our panel. We concluded that Bcl-xL is a critical target of Bcl-2 family inhibitors for enhancing the lethality of antimitotic drugs in epithelial cancers, and combination treatment with navitoclax and a spindle specific antimitotic, such as a K5I, might be more effective than paclitaxel alone.