ヒト上皮腫瘍におけるPAX8発現の包括的な分析

Pax8は、甲状腺、ミュラーリア、および腎/上部尿路の胚形成に重要なペアボックス遺伝子であり、Pax8の発現は、これらの各部位の癌腫で以前に記載されています。しかし、甲状腺、腎臓、またはミュラー系以外の複数の臓器部位からの多種多様な上皮新生物を含む大規模な研究は実施されていません。この研究の目標は、広範囲の上皮腫瘍の評価に基づいて、PAX8免疫染色の有用性を評価することでした。PAX8免疫組織化学は、複数の臓器の1357腫瘍（全組織切片で486腫瘍、組織マイクロアレイで871腫瘍、主に上皮）で行われました。核染色のみが陽性として採点され、腫瘍は染色の程度と強度について評価されました。PAX8を使用したウエスタンブロット分析も、複数の腫瘍細胞株で実施されました。核PAX8染色は、甲状腺腫瘍の91％（66の60）、腎細胞癌（RCCS）の90％（176の158）、腎腫瘍細胞腫の81％（16の13）、99％（165の164）に存在しました。高悪性度の卵巣漿液性癌、非卵巣上皮新生物の71％（49のうち32）、頸部上皮病変の91％（11のうち10）、子宮内膜腺癌の98％（155のうち152）。残りの719人の評価された腫瘍のうち、12個の胸腺新生物、3個の膀胱尿路癌、4個の肺扁平上皮癌、2個の食道腺癌、1個の膵臓腺癌、2個の胆管腫瘍細胞腫、1個の胆管球性細胞腫、1個の胆汁性腺腫、1個の卵形腺腫、1個の脳腺腫、1個の卵形腺癌を含む3個の症例（4％）のみのうち30個の症例のみ（4％）1卵巣性コード間質腫瘍、3匹の精巣混合生殖細胞腫瘍、および1房細胞癌は、少なくとも弱いまたは局所PAX8陽性を示しました。予期しない発見は、胸腺腫と胸腺癌のサブセットにおけるPax8の拡散した中程度の染色でした。前立腺、結腸、胃、肝臓、副腎、頭頸部、頭頸部、および肺、子宮頸部、卵巣の小さな細胞癌の腫瘍を含むがこれらに限定されない689の残りの腫瘍は、Pax8陰性でした。発現は卵巣およびRCC細胞株でのみ検出されたため、Pax8特異性はウエスタンブロット分析によって確認されました。これらの結果は、Pax8が甲状腺、腎、ミュラーリアン、および胸腺腫瘍の非常に敏感なマーカーであることを示しています。重要なことに、すべての肺腺癌、乳房および副腎腫瘍、および胃腸腫瘍の大部分はPAX8について陰性でした。したがって、Pax8は原発腫瘍部位を確認するための優れたマーカーです。症例のサブセットでは、3つの最も一般的なPAX8陽性腫瘍を区別するために、甲状腺転写因子-1、RCC、およびWILMS腫瘍-1を含むがこれらに限定されない追加のマーカーが必要になる場合があります。

PAX8 is a paired-box gene important in embryogenesis of the thyroid, Müllerian, and renal/upper urinary tracts, and expression of PAX8 has been previously described in carcinomas from each of these sites. However, a large study including a wide variety of epithelial neoplasms from multiple organ sites other than the thyroid, kidney, or Müllerian system has not been performed. The goal of this study was to evaluate the utility of PAX8 immunostaining based on the evaluation of a wide range of epithelial tumors. PAX8 immunohistochemistry was performed on 1357 tumors (486 tumors in whole-tissue sections and 871 tumors in tissue microarrays, predominantly epithelial) from multiple organs. Only nuclear staining was scored as positive, and tumors were evaluated for the extent and intensity of staining. Western blot analysis with PAX8 was also performed on multiple tumor cell lines. Nuclear PAX8 staining was present in 91% (60 of 66) of thyroid tumors, 90% (158 of 176) of renal cell carcinomas (RCCs), 81% (13 of 16) of renal oncocytomas, 99% (164 of 165) of high-grade ovarian serous carcinomas, 71% (32 of 49) of nonserous ovarian epithelial neoplasms, 91% (10 of 11) of cervical epithelial lesions, and 98% (152 of 155) of endometrial adenocarcinomas. Of the remaining 719 evaluated tumors, only 30 cases (4%), including 12 thymic neoplasms, 3 bladder urothelial carcinomas, 4 lung squamous cell carcinomas, 2 esophageal adenocarcinomas, 1 pancreatic adenocarcinoma, 2 cholangiocarcinomas, 1 ovarian Sertoli-Leydig cell tumor, 1 ovarian sex cord stromal tumor, 3 testicular mixed germ cell tumors, and 1 acinic cell carcinoma, showed at least weak or focal PAX8 positivity. The unexpected finding was diffuse, moderate staining of PAX8 in a subset of thymomas and thymic carcinomas. The 689 remaining tumors, including but not limited to those from the prostate, colon, stomach, liver, adrenal gland, and head and neck, and small cell carcinomas from the lung, cervix, and ovary, were PAX8 negative. PAX8 specificity was confirmed by Western blot analysis, as expression was detected only in ovarian and RCC cell lines. These results show that PAX8 is a highly sensitive marker for thyroid, renal, Müllerian, and thymic tumors. Importantly, all lung adenocarcinomas, breast and adrenal neoplasms, and the majority of gastrointestinal tumors were negative for PAX8. Therefore, PAX8 is an excellent marker for confirming primary tumor site. In a subset of cases, additional markers, including but not limited to thyroid transcription factor-1, RCC, and Wilms tumor-1, may be needed to distinguish between the 3 most common PAX8-positive tumors.