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目的：シスプラチンは、卵巣癌の治療に非常に効果的なDNA損傷抗腫瘍剤です。細胞毒性作用モードのためにp53/p21経路を活性化しますが、G1でp21依存性細胞周期停止を誘導しません。したがって、このパラドックスを調査し、モデルアナログDAPをP21依存性G1-Arrestの陽性コントロールとして使用しました。 方法：P53にぴったりの卵巣A2780腫瘍細胞で研究が行われ、CDK活性、細胞周期分布、およびCisplatinまたはDAP後のDNA損傷シグナル伝達を、有糸分裂阻害剤ノコダゾールと組み合わせて調べました。 結果：シスプラチンは、12時間でS期のCDK2/サイクリンA複合体を阻害し、12〜18時間でCDC2/サイクリンB複合体を阻害することにより耐久性のあるG2/M-ARRESTを阻害することにより、一貫して一時的に一時的なS期停止を誘導しました。これらの阻害は、CHK1およびCHK2の活性化と、CDK2およびCDC2の阻害チロシンリン酸化の結果として生じることに関連していました。シスプラチンはまた、〜18時間でG1相CDK4/サイクリンD1およびCDK2/サイクリンE活性を強力に阻害しました。一致して、シスプラチン処理A2780、HCT-116（p53 - / - ）およびHCT-116（p21 - / - ）腫瘍細胞のノコダゾールへの曝露により、p53およびp21に依存する限られたG1-arrestが明らかになりました。対照的に、CHK1とCHK2を活性化できなかったDAPによる耐久性のあるG1-Arrestは、ノコダゾールの影響を受けませんでした。 結論：シスプラチンはG1-Arrestを誘発しましたが、減衰レベルです。これは主に、最初にS期、次にG2でCDK阻害のオーケストレーションによるもので、最後にG2でG2で細胞を効果的にブロックし、細胞がG1で進行および停止するのを防ぎました。これらの研究は、シスプラチンがG1-Checkpoint応答を明確に活性化することを示していますが、G1-Arrestの忠実度は、S-およびG2/M期のCHK1/2の活性化とチェックポイント応答によって損なわれます。
目的：シスプラチンは、卵巣癌の治療に非常に効果的なDNA損傷抗腫瘍剤です。細胞毒性作用モードのためにp53/p21経路を活性化しますが、G1でp21依存性細胞周期停止を誘導しません。したがって、このパラドックスを調査し、モデルアナログDAPをP21依存性G1-Arrestの陽性コントロールとして使用しました。 方法：P53にぴったりの卵巣A2780腫瘍細胞で研究が行われ、CDK活性、細胞周期分布、およびCisplatinまたはDAP後のDNA損傷シグナル伝達を、有糸分裂阻害剤ノコダゾールと組み合わせて調べました。 結果：シスプラチンは、12時間でS期のCDK2/サイクリンA複合体を阻害し、12〜18時間でCDC2/サイクリンB複合体を阻害することにより耐久性のあるG2/M-ARRESTを阻害することにより、一貫して一時的に一時的なS期停止を誘導しました。これらの阻害は、CHK1およびCHK2の活性化と、CDK2およびCDC2の阻害チロシンリン酸化の結果として生じることに関連していました。シスプラチンはまた、〜18時間でG1相CDK4/サイクリンD1およびCDK2/サイクリンE活性を強力に阻害しました。一致して、シスプラチン処理A2780、HCT-116（p53 - / - ）およびHCT-116（p21 - / - ）腫瘍細胞のノコダゾールへの曝露により、p53およびp21に依存する限られたG1-arrestが明らかになりました。対照的に、CHK1とCHK2を活性化できなかったDAPによる耐久性のあるG1-Arrestは、ノコダゾールの影響を受けませんでした。 結論：シスプラチンはG1-Arrestを誘発しましたが、減衰レベルです。これは主に、最初にS期、次にG2でCDK阻害のオーケストレーションによるもので、最後にG2でG2で細胞を効果的にブロックし、細胞がG1で進行および停止するのを防ぎました。これらの研究は、シスプラチンがG1-Checkpoint応答を明確に活性化することを示していますが、G1-Arrestの忠実度は、S-およびG2/M期のCHK1/2の活性化とチェックポイント応答によって損なわれます。
OBJECTIVE: Cisplatin is a DNA-damaging antitumor agent that is highly effective in treating ovarian cancer. It activates the p53/p21 pathway for its cytotoxic mode of action, but it does not induce p21-dependent cell cycle arrest in G1. Therefore, we investigated this paradox, and used the model analog DAP as a positive control for p21-dependent G1-arrest. METHODS: Studies were conducted in p53-proficient ovarian A2780 tumor cells to examine Cdk activity, cell cycle distribution and DNA damage signaling after cisplatin or DAP in combination with the mitotic inhibitor nocodazole. RESULTS: Cisplatin consistently induced transient S-phase arrest by inhibiting Cdk2/cyclin A complex in S-phase at 12 h and then a durable G2/M-arrest by inhibiting Cdc2/cyclin B complex at 12-18 h. These inhibitions were associated with Chk1 and Chk2 activation and resultant increase in inhibitory tyrosine phosphorylation of Cdk2 and Cdc2. Cisplatin also potently inhibited G1-phase Cdk4/cyclin D1 and Cdk2/cyclin E activities at ~18 h. In agreement, exposure of cisplatin-treated A2780, HCT-116(p53-/-) and HCT-116(p21-/-) tumor cells to nocodazole revealed limited G1-arrest that was dependent on p53 and p21. In contrast, the durable G1-arrest by DAP, which failed to activate Chk1 and Chk2, was unaffected by nocodazole. CONCLUSIONS: Cisplatin induced G1-arrest, but at an attenuated level. This was primarily due to orchestration of Cdk inhibition in S-phase first, then in G2, and finally in G1 that effectively blocked cells in G2 and prevented cells from progressing and arresting in G1. These studies demonstrate that cisplatin unequivocally activates G1-checkpoint response, but the fidelity of G1-arrest is compromised by Chk1/2 activation and checkpoint response in S- and G2/M-phase.
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