連続一定のpH分子動力学でPKA値を予測します

PK（a）値の知識は、タンパク質の構造と機能の関係を理解するために重要です。過去20年にわたって、PK（a）計算の理論的方法は、主に巨視的モデルに基づいており、タンパク質は高誘導性の連続体に埋め込まれた低誘導体と見なされています。近年、タンパク質の顕微鏡的記述に基づいて、一定のpH分子動力学法が開発されています。ここでは、タンパク質PK（a）を予測するための最も堅牢で正確なツールの1つとして、およびpH変調構造ダイナミクスの研究のための最も堅牢で正確なツールの1つとして浮上した連続定数pH分子動力学（CPHMD）の方法論について説明します。リボヌクレアーゼAの表面残基のPK（a）sの計算、ブドウ球菌ヌクレアーゼの埋もれた残基、および本質的に柔軟なタンパク質α-ラクタルブミンの滴定群の計算により、CPHMDの有用性を説明します。CPHMDの結果を実験データと、PBベースおよび経験的方法からの計算と比較します。これらの例は、CPHMD法の精度と堅牢性、およびイオン化均衡と立体構造のダイナミクスとの相関関係、および構造再配置に対する局所的な誘電反応を捉える能力を示しています。最後に、CPHMDメソッドの将来の改善について説明します。

Knowledge of pK(a) values is important for understanding structure and function relationships in proteins. Over the past two decades, theoretical methods for pK(a) calculations have been mainly based on macroscopic models, in which the protein is considered as a low-dielectric cavity embedded in a high-dielectric continuum. In recent years, constant pH molecular dynamics methods have been developed based on a microscopic description of the protein. We describe here the methodology of continuous constant pH molecular dynamics (CPHMD), which has emerged as one of the most robust and accurate tools for predicting protein pK(a)s and for the study of pH-modulated conformational dynamics. We illustrate the utility of CPHMD by the calculation of pK(a)s for surface residues in ribonuclease A, buried residues in staphylococcal nuclease, and titratable groups in the intrinsically flexible protein α-lactalbumin. We will compare the CPHMD results with experimental data as well as calculations from PB-based and empirical methods. These examples demonstrate the accuracy and robustness of the CPHMD method and its ability to capture the correlation between ionization equilibria and conformational dynamics as well as the local dielectric response to structural rearrangement. Finally, we discuss future improvement of the CPHMD method.