インドルアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）阻害剤1-メチル-D-トリプトファンは、ヒトがん細胞でIDO1を上方制御します

1-メチル-D-トリプトファン（1-D-MT）は、インドレアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）を介した腫瘍免疫脱出を阻害する目的で、再発または難治性固形腫瘍の患者の臨床試験で現在使用されています。IDOは腫瘍および腫瘍ドレインリンパ節で発現し、TRPを枯渇させることとキヌレニン（Kyn）経路の免疫抑制代謝物を蓄積することにより、トリプトファン（TRP）を分解して免疫抑制マイクロミリューを作り出します。ここでは、IDO1陽性ヒト癌細胞と共培養された類似反応性T細胞の増殖が、1-MTによって逆説的に阻害されたことを示します。驚くべきことに、1-MTとのインキュベーションは、ヒト癌細胞のKyn産生を増加させました。セルフリーアッセイでは、1-D-MTがIDO1酵素活性を変化させないことが明らかになりました。代わりに、1-D-MTは、p38 MAPKおよびJNKシグナル伝達を含む経路を介したIDO1 mRNAとタンパク質発現を誘導しました。1-D-MTのがん患者の治療には、癌細胞のIDO1を増加させることにより、抗腫瘍免疫脱出を抑制するのではなく、促進するかもしれない転写効果があります。これらのオフターゲット効果は、1-D-MTで進行中の臨床試験で慎重に分析する必要があります。

1-methyl-D-tryptophan (1-D-MT) is currently being used in clinical trials in patients with relapsed or refractory solid tumors with the aim of inhibiting indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO)-mediated tumor immune escape. IDO is expressed in tumors and tumor-draining lymph nodes and degrades tryptophan (trp) to create an immunsuppressive micromilieu both by depleting trp and by accumulating immunosuppressive metabolites of the kynurenine (kyn) pathway. Here we show that proliferation of alloreactive T-cells cocultured with IDO1-positive human cancer cells paradoxically was inhibited by 1-D-MT. Surprisingly incubation with 1-D-MT increased kyn production of human cancer cells. Cell-free assays revealed that 1-D-MT did not alter IDO1 enzymatic activity. Instead, 1-D-MT induced IDO1 mRNA and protein expression through pathways involving p38 MAPK and JNK signalling. Treatment of cancer patients with 1-D-MT has transcriptional effects that may promote rather than suppress anti-tumor immune escape by increasing IDO1 in the cancer cells. These off-target effects should be carefully analyzed in the ongoing clinical trials with 1-D-MT.