ATPゲートP2X受容体チャネルのアロステリック調節

P2X1-P2X7と表現された7つの哺乳類のプリン作動性受容体サブユニット、およびこれらのサブユニットのいくつかのスプライシング型がクローン化されています。異種発現すると、これらのcDNAは、三量体として編成されたATP依存性の非選択的陽イオンチャネルをエンコードします。すべての活性化受容体は、細胞脱分極を生成し、電圧依存性カルシウムチャネルを活性化することにより、細孔を介してCa（2+）の流入を促進します。ただし、これらの受容体の生物物理学的および薬理学的特性はかなり異なり、これらのサブユニットの大部分は、P2X受容体ファミリーの他のメンバーとヘテロトリマーを形成することもでき、さらに異なる特性を付与します。これらのチャネルには3つのATP結合ドメインがあり、おそらく隣接するサブユニットの間に位置し、その活性化には少なくとも2つの結合部位の占有が必要です。ATPのオーソステリック結合部位に加えて、これらの受容体には、微量金属、プロトン、ニューロステロイド、反応性酸素種、ホスホイノシチドの部位を含む受容体でのアゴニスト作用を調節する追加のアロステリック部位があります。P2X受容体のアロステリック調節は頻繁に受容体特異的であり、天然組織のP2Xメンバーとシグナル伝達におけるその役割を特定するための有用なツールになる可能性があります。このレビューの焦点は、P2X受容体の一般的かつ受容体特異的アロステリック調節と、アロステリック結合部位の分子ベースを占めることにあります。

Seven mammalian purinergic receptor subunits, denoted P2X1-P2X7, and several spliced forms of these subunits have been cloned. When heterologously expressed, these cDNAs encode ATP-gated non-selective cation channels organized as trimers. All activated receptors produce cell depolarization and promote Ca(2+) influx through their pores and indirectly by activating voltage-gated calcium channels. However, the biophysical and pharmacological properties of these receptors differ considerably, and the majority of these subunits are also capable of forming heterotrimers with other members of the P2X receptor family, which confers further different properties. These channels have three ATP binding domains, presumably located between neighboring subunits, and occupancy of at least two binding sites is needed for their activation. In addition to the orthosteric binding sites for ATP, these receptors have additional allosteric sites that modulate the agonist action at receptors, including sites for trace metals, protons, neurosteroids, reactive oxygen species and phosphoinositides. The allosteric regulation of P2X receptors is frequently receptor-specific and could be a useful tool to identify P2X members in native tissues and their roles in signaling. The focus of this review is on common and receptor-specific allosteric modulation of P2X receptors and the molecular base accounting for allosteric binding sites.