マウスにおけるmiR-33の拮抗作用は、逆コレステロール輸送とアテローム性動脈硬化症の退縮を促進する

血漿HDLレベルはアテローム性動脈硬化症において保護的な役割を担っていますが、HDLレベルを上げる臨床療法はとらえどころのないままです。脂質代謝の理解における最近の進歩により、SREBF2遺伝子内に位置するイントロンマイクロRNAであるmiR-33は、コレステロールトランスポーターABCトランスポーターA1（ABCA1）の発現を抑制し、HDLレベルを低くすることが明らかになりました。逆に、miR-33を阻害するメカニズムはABCA1を増加させ、HDLレベルを循環させ、miR-33の拮抗作用がアテローム保護性である可能性があることを示唆しています。アテローム性動脈硬化症の退行が臨床的に望ましいため、LDL受容体（LDLR - / - マウス）が不足しているマウスのmiR-33阻害の影響を評価し、アテローム性動脈硬化プラークを確立しました。抗MIR33で4週間処理したマウスは、循環HDLレベルの増加を示し、血漿、肝臓、および糞便への逆コレステロール輸送を強化しました。これと一致して、抗MIR33処理マウスは、プラークサイズと脂質含有量の減少、プラーク安定性のマーカーの増加、炎症遺伝子発現の減少を示しました。特に、肝臓でABCA1レベルを上げることに加えて、抗MIR33オリゴヌクレオチドはプラークマクロファージを直接標的とし、ABCA1発現とコレステロール除去を強化しました。これらの研究では、抗MIR33オリゴヌクレオチド治療によるHDLレベルを上げると、逆コレステロール輸送とアテローム性動脈硬化症の退行が促進され、アテローム性動脈硬化性血管疾患を治療するための有望な戦略であることが示唆されています。

Plasma HDL levels have a protective role in atherosclerosis, yet clinical therapies to raise HDL levels have remained elusive. Recent advances in the understanding of lipid metabolism have revealed that miR-33, an intronic microRNA located within the SREBF2 gene, suppresses expression of the cholesterol transporter ABC transporter A1 (ABCA1) and lowers HDL levels. Conversely, mechanisms that inhibit miR-33 increase ABCA1 and circulating HDL levels, suggesting that antagonism of miR-33 may be atheroprotective. As the regression of atherosclerosis is clinically desirable, we assessed the impact of miR-33 inhibition in mice deficient for the LDL receptor (Ldlr-/- mice), with established atherosclerotic plaques. Mice treated with anti-miR33 for 4 weeks showed an increase in circulating HDL levels and enhanced reverse cholesterol transport to the plasma, liver, and feces. Consistent with this, anti-miR33-treated mice showed reductions in plaque size and lipid content, increased markers of plaque stability, and decreased inflammatory gene expression. Notably, in addition to raising ABCA1 levels in the liver, anti-miR33 oligonucleotides directly targeted the plaque macrophages, in which they enhanced ABCA1 expression and cholesterol removal. These studies establish that raising HDL levels by anti-miR33 oligonucleotide treatment promotes reverse cholesterol transport and atherosclerosis regression and suggest that it may be a promising strategy to treat atherosclerotic vascular disease.