PD-1/PD-L1相互作用は、同種幹細胞移植後に癌と再発する患者の機能的T細胞障害に寄与する

腫瘍に特異的なマイナー組織適合性抗原（MIHA）特異的記憶CD8（+）T細胞の長期的持続にもかかわらず、腫瘍の再発は、同種幹細胞移植（AlloSCT）後の深刻な問題のままです。これらの記憶T細胞は、移植された患者で時間の経過とともに機能を失う可能性があると仮定しました。ここでは、MIHA特異的CD8（+）T細胞で発現するプログラムされた死1（PD-1）による免疫阻害に基づいて、PD-1リガンドPD-L1の関連する役割に基づいて、この仮説に対する機能的および機械的サポートを提供します。特に炎症条件下で、骨髄性白血病細胞について。PD-L1は未熟なヒト白血病前駆細胞で高度に上方制御されていましたが、CD80やCD86などの共刺激分子は発現しませんでした。したがって、未熟性白血病前駆細胞は、PD-1/PD-L1経路を介してT細胞機能を阻害することにより免疫系を回避するように見えました。ヒト抗体を使用したPD-1シグナル伝達は、PD-L1発現白血病細胞と共培養されたMIHA特異的T細胞の増殖とIFN-γ産生の上昇をもたらしました。さらに、初期のMIHA特異的T細胞反応後の再発性白血病の患者は、CD34（+）白血病細胞で高いPD-L1発現を示し、MIHA特異的CD8（+）T細胞でPD-1レベルを増加させました。重要なことに、PD-1/PD-L1相互作用をブロックすると、再発患者からのMIHA特異的CD8（+）記憶T細胞の増殖が増加します。まとめると、我々の発見は、PD-1/PD-L経路が血液悪性腫瘍の免疫脱出メカニズムとしてハイジャックできることを示しています。さらに、PD-1免疫チェックポイントをブロックすることで、再発性または再発疾患の患者におけるAlloSCTに続く魅力的な免疫療法戦略が提供されることを示唆しています。

Tumor relapses remain a serious problem after allogeneic stem cell transplantation (alloSCT), despite the long-term persistence of minor histocompatibility antigen (MiHA)-specific memory CD8(+) T cells specific for the tumor. We hypothesized that these memory T cells may lose their function over time in transplanted patients. Here, we offer functional and mechanistic support for this hypothesis, based on immune inhibition by programmed death-1 (PD-1) expressed on MiHA-specific CD8(+) T cells and the associated role of the PD-1 ligand PD-L1 on myeloid leukemia cells, especially under inflammatory conditions. PD-L1 was highly upregulated on immature human leukemic progenitor cells, whereas costimulatory molecules such as CD80 and CD86 were not expressed. Thus, immature leukemic progenitor cells seemed to evade the immune system by inhibiting T-cell function via the PD-1/PD-L1 pathway. Blocking PD-1 signaling using human antibodies led to elevated proliferation and IFN-γ production of MiHA-specific T cells cocultured with PD-L1-expressing leukemia cells. Moreover, patients with relapsed leukemia after initial MiHA-specific T-cell responses displayed high PD-L1 expression on CD34(+) leukemia cells and increased PD-1 levels on MiHA-specific CD8(+) T cells. Importantly, blocking PD-1/PD-L1 interactions augment proliferation of MiHA-specific CD8(+) memory T cells from relapsed patients. Taken together, our findings indicate that the PD-1/PD-L pathway can be hijacked as an immune escape mechanism in hematological malignancies. Furthermore, they suggest that blocking the PD-1 immune checkpoint offers an appealing immunotherapeutic strategy following alloSCT in patients with recurrent or relapsed disease.