CYP3A4基質であるMidazolamの薬物動態に対するブリバニブの効果の欠如は、健康な参加者に静脈内および口頭で投与されます

Brivanib Alaninateは、さまざまな悪性腫瘍の治療上の調査中の線維芽細胞成長因子と血管内皮成長因子シグナル伝達経路の二重阻害剤であるBrivanibの経口型プロドラッグです。Brivanib Alaninateはin vitroでCYP3A4を阻害するため、ミダゾラムなどのCYP3A4基質との薬物薬物相互作用の可能性があります。本研究では、Brivanib AlaninateとMidazolamの同時投与時に薬物動態パラメーターと安全性/忍容性を評価しました。健康な参加者は、経口ブリバニブがアラニン酸塩を伴うまたは伴わない静脈内（IV）または経口ミダゾラムを投与されました。薬物動態分析のための血液サンプルは、ミダゾラムから最大12時間、ブリバニブがアラニンしてから最大48時間後に収集されました。24人の参加者が研究薬を投与されました。21は裁判を完了しました。IVまたは経口投与後のミダゾラムへの全体的な曝露に対するブリバニブの臨床的に関連する効果は観察されなかった。口頭での投与されたブリバニブアラニネートは、IVまたは経口ミダゾラムの存在下で一般的によく許容されていました。ブリバニブとミダゾラムの間の薬物動態相互作用の欠如は、ブリバニブが腸または肝臓のCYP3A4に影響を与えないことを示しており、ブリバニブアラニネートがミダゾラムおよび他のCYP3A4基材と安全に採掘されている可能性があることを確認しています。

Brivanib alaninate is the orally available prodrug of brivanib, a dual inhibitor of fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor signaling pathways that is under therapeutic investigation for various malignancies. Brivanib alaninate inhibits CYP3A4 in vitro, and thus there is potential for drug-drug interaction with CYP3A4 substrates, such as midazolam. The present study evaluated pharmacokinetic parameters and safety/tolerability upon coadministration of brivanib alaninate and midazolam. Healthy participants received intravenous (IV) or oral midazolam with and without oral brivanib alaninate. Blood samples for pharmacokinetic analysis were collected up to 12 hours after midazolam and up to 48 hours after brivanib alaninate. Twenty-four participants were administered study drugs; 21 completed the trial. No clinically relevant effect of brivanib alaninate on the overall exposure to midazolam following IV or oral administration was observed. Orally administered brivanib alaninate was generally well tolerated in the presence of IV or oral midazolam. The lack of a pharmacokinetic interaction between brivanib and midazolam indicates that brivanib alaninate does not influence either intestinal or hepatic CYP3A4 and confirms that brivanib alaninate may be safely coadministered with midazolam and other CYP3A4 substrates.