大腸炎のFVBMDR1A（ - / - ）モデルにおける造血細胞におけるP糖タンパク質発現の重要な役割

目的：多剤耐性遺伝子（MDR）の機能的産物であるP糖タンパク質（P-GP）は、細胞内環境から基質を押し出す膜貫通タンパク質です。P-gpは、上皮細胞の頂端表面と造血系統の細胞で発現します。ヒトMDRの多型は、炎症性腸疾患のリスクの増加と関連しており、MDR1A発現が不足しているFVB/N動物は自発大腸炎を発症します。成人の骨髄キメラを使用した以前の研究は、この動物モデルの大腸炎の発達が放射線耐性上皮細胞のP-gp欠乏症に依存していることを示した。しかし、成体動物の使用は、既存の上皮異常のため、大腸炎の開始における造血免疫細胞の役割を隠す可能性があります。 被験者と方法：FVB.MDR1A（/ - ）動物の大腸炎誘導における腸上皮および造血由来細胞におけるP-GP発現の重要性を評価するために、骨髄再構成の新生児モデルを開発しました。FVB/NおよびFVB.MDR1A（ - / - ）成体および新生児動物を致死的に照射し、FVB/NまたはFVB.MDR1A（ - / - ）ドナーからの骨髄で再構成しました。動物は20週間観察されました。 結果：造血由来の免疫細胞におけるP-GP発現が不足している成人FVB/N動物は、放射線耐性上皮/間質細胞におけるP-gp発現が不足している成体動物と同様に大腸炎を発症しました。造血由来の免疫細胞におけるP-gp発現が不足している新生児動物は、上皮組織におけるP-gp発現が不足しているものよりも組織学的に重要な大腸炎を発症しました。 結論：骨髄再構成の新生児モデルの使用は、FVB.MDR1A（ - / - ）モデルにおける大腸炎発生における造血由来免疫細胞におけるP-GP発現の重要な役割を明らかにしました。

OBJECTIVE: P-glycoprotein (P-gp), the functional product of the multidrug resistance gene (MDR), is a transmembrane protein that extrudes substrates from the intracellular environment. P-gp is expressed on the apical surface of epithelial cells and on cells from the hematopoietic lineage. Human MDR polymorphisms have been associated with the increased risk of inflammatory bowel disease, and FVB/N animals deficient in mdr1a expression develop spontaneous colitis. Previous studies using adult bone marrow chimeras indicated that colitis development in this animal model was contingent on P-gp deficiency in radiation-resistant epithelial cells; however, the use of adult animals may mask the role of hematopoietic immune cells in colitis initiation, due to preexisting epithelial abnormalities. SUBJECTS AND METHODS: To assess the importance of P-gp expression in intestinal epithelial and hematopoietic-derived cells on colitis induction in FVB.mdr1a(-/-) animals, we developed a neonatal model of bone marrow reconstitution. FVB/N and FVB.mdr1a(-/-) adult and neonatal animals were lethally irradiated and reconstituted with bone marrow from FVB/N or FVB.mdr1a(-/-) donors. Animals were observed for 20 weeks. RESULTS: Adult FVB/N animals deficient in P-gp expression in hematopoietically derived immune cells developed colitis similar to adult animals deficient in P-gp expression in radiation-resistant epithelial/stromal cells. Neonatal animals deficient in P-gp expression in hematopoietically derived immune cells developed a more histologically significant colitis than those deficient in P-gp expression in epithelial tissue. CONCLUSIONS: The use of a neonatal model of bone marrow reconstitution has revealed a critical role for P-gp expression in hematopoietically derived immune cells in colitis development in the FVB.mdr1a(-/-) model.