コラーゲン特異的分子シャペロンとしてのHSP47

熱ショックタンパク質（HSP）47は、小胞体（ER）に局在する47 kDaコラーゲン結合糖タンパク質です。セルピンファミリーに属し、セルピンループが含まれていますが、セリンプロテアーゼ阻害活性はありません。熱ショックによるHsp47の誘導は、そのプロモーター領域の熱ショック要素によって調節されますが、Hsp47の構成的および組織特異的発現はコラーゲンのそれと相関し、プロモーターおよびイントロン領域にあるエンハンサー要素を介して調節されます。HSP47は、ERのプロコラゲンに一時的に結合し、シスゴルジまたはERゴルジの中間コンパートメント領域（エルギック）で解離します。遺伝子アブレーション研究は、Hsp47が胚発生といくつかのタイプのコラーゲンの成熟に不可欠であることを示しました。コラーゲンの成熟におけるHSP47の要件は、ERのプロコラゲンを結合することによりコラーゲン凝集を阻害する能力を反映し、トリプルヘリックス形成を促進する可能性があります。HSP47欠損細胞では、ERの誤って折り畳まれたプロコラゲン凝集体は、ユビキチンプロテアソーム経路を介したオートファジーリソソーム経路によって分解されます。HSP47は、コラーゲンの異常な蓄積とHSP47の発現の増加を特徴とする線維症などのコラーゲン関連障害の治療標的である可能性があります。これは、Hsp47のノックダウンが線維性組織におけるコラーゲンの蓄積を明確に減少させ、線維症の促進を防ぐ線維症のマウスモデルによってサポートされています。一方、HSP47の突然変異は、骨形成不全などのコラーゲン関連の遺伝的疾患を引き起こします。したがって、Hsp47は、いくつかの主要なヒト疾患で重要なコラーゲンに特異的な不可欠な分子シャペロンです。

Heat shock protein (HSP) 47 is a 47 kDa collagen-binding glycoprotein localized in the endoplasmic reticulum (ER). It belongs to the serpin family and contains a serpin loop, although it does not have serine protease inhibitory activity. The induction of Hsp47 by heat shock is regulated by a heat shock element in its promoter region, while the constitutive and tissue-specific expression of Hsp47 correlates with that of collagen and is regulated via enhancer elements located in the promoter and intron regions. Hsp47 transiently binds to procollagen in the ER and dissociates in the cis-Golgi or ER-Golgi intermediate compartment region (ERGIC). Gene ablation studies indicated that Hsp47 is essential for embryonic development and the maturation of several types of collagen. The requirement for Hsp47 in collagen maturation may reflect its ability to inhibit collagen aggregation by binding procollagen in the ER and facilitate triple helix formation. In Hsp47-deficient cells, misfolded procollagen aggregates in the ER are degraded by the autophagy-lysosome pathway but not through the ubiquitin proteasome pathway. Hsp47 may be a therapeutic target for collagen-related disorders such as fibrosis, which feature abnormal accumulations of collagen and increased expression of Hsp47. This is supported by mouse models of fibrosis in which knockdown of Hsp47 clearly decreased the accumulation of collagen in fibrotic tissues and prevented the promotion of fibrosis. On the other hand, mutations in Hsp47 cause collagen-related genetic diseases such as osteogenesis imperfecta. Thus, Hsp47 is an indispensible molecular chaperone specific for collagen that is important in several major human diseases.