リンパエンハンサー結合因子1の核過剰発現は、小さなB細胞リンパ腫における慢性リンパ球性白血病/小リンパ球リンパ腫を同定します

リンパ酸エンハンサー結合因子1（LEF1）、β-カテニンとの結合は、細胞増殖と生存を調節するWNT/β-カテニンシグナル伝達の重要な核メディエーターとして機能します。LEF1はリンパ類で重要な役割を果たしており、通常はTおよびPro-B細胞で発現しますが、成熟B細胞ではありません。しかし、遺伝子発現プロファイリングは、慢性リンパ球性白血病におけるLEF1の過剰発現を示し、LEF1のノックダウンは白血病細胞の生存を減少させます。これまでのところ、B細胞リンパ腫におけるLEF1発現に関するデータは限られています。この研究は、B細胞リンパ腫の大規模なシリーズ（290症例）における免疫組織化学によるLEF1を評価する最初の試みを表しています。LEF1の強い核染色は、92の92（100％）の慢性リンパ球性白血病/2つのCD5症例を含む小さなリンパ球リンパ腫の92の92の事実上すべての腫瘍細胞で観察され、リヒターの形質転換を伴う細胞に最も強い染色があります。LEF1はまた、3つの複合リンパ腫における形態学的に目立つ小さなリンパ球リンパ腫成分を強調しました。すべての53のマントル細胞リンパ腫、31の低悪性度濾胞性リンパ腫、31の辺縁ゾーンリンパ腫、3つのCD5+症例を含む31の辺境ゾーンリンパ腫は陰性でした。12グレード3の卵胞リンパ腫では、LEF1は細胞の小さなサブセット（5〜15％）で陽性でした。しかし、びまん性の大きなB細胞リンパ腫は、71症例の27（38％）の症例で全体的な陽性でLEF1発現の有意なばらつきを示しました。我々の結果は、LEF1の核過剰発現が慢性リンパ性白血病/小リンパ球リンパ腫と高度に関連しており、小B細胞リンパ腫の鑑別診断の便利なマーカーとして役立つ可能性があることを示しています。WNTシグナル伝達におけるLEF1のコアティベーターであるβ-カテニンの発現は、50の慢性リンパ球性白血病/小リンパ球リンパ腫で検査され、そのうち44（88％）が陰性核染色を示しました。LEF1の普遍的な核過剰発現の発見が、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫の大部分における核β-カテニンの欠如は、この疾患におけるLEF1の生存促進機能がWNT/β-カテニンシグナル伝達に依存しない可能性があることを示唆しています。

Lymphoid-enhancer-binding factor 1 (LEF1), coupling with β-catenin, functions as a key nuclear mediator of WNT/β-catenin signaling, which regulates cell proliferation and survival. LEF1 has an important role in lymphopoiesis, and is normally expressed in T and pro-B cells but not mature B cells. However, gene expression profiling demonstrates overexpression of LEF1 in chronic lymphocytic leukemia, and knockdown of LEF1 decreases the survival of the leukemic cells. So far, the data on LEF1 expression in B-cell lymphomas are limited. This study represents the first attempt to assess LEF1 by immunohistochemistry in a large series (290 cases) of B-cell lymphomas. Strong nuclear staining of LEF1 was observed in virtually all neoplastic cells in 92 of 92 (100%) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphomas including two CD5- cases, with strongest staining in cells with Richter's transformation. LEF1 also highlighted the morphologically inconspicuous small lymphocytic lymphoma component in three composite lymphomas. All 53 mantle cell lymphomas, 31 low-grade follicular lymphomas and 31 marginal zone lymphomas, including 3 CD5+ cases, were negative. In 12 grade 3 follicular lymphomas, LEF1 was positive in a small subset (5-15%) of cells. Diffuse large B-cell lymphoma, however, demonstrated significant variability in LEF1 expression with overall positivity in 27 of 71 (38%) cases. Our results demonstrate that nuclear overexpression of LEF1 is highly associated with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, and may serve as a convenient marker for differential diagnosis of small B-cell lymphomas. The expression of β-catenin, the coactivator of LEF1 in WNT signaling, was examined in 50 chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphomas, of which 44 (88%) showed negative nuclear staining. The findings of universal nuclear overexpression of LEF1 but lack of nuclear β-catenin in the majority of chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma suggest that the pro-survival function of LEF1 in this disease may be independent of WNT/β-catenin signaling.