EZH2は、E-カドヘリンを阻害するためにHDAC1/HDAC2とカタツムリとの共再生器複合体を形成することにより、鼻咽頭癌細胞の攻撃性をサポートします

Zeste Homolog 2（EZH2）のエンハンサーは上方制御されており、いくつかのタイプのヒトがんで発癌性の役割を果たしています。しかし、EZH2の異常と鼻咽頭癌（NPC）の病因におけるその根本的なメカニズムは不明のままです。この研究では、NPCにおけるEZH2の高発現が攻撃的および/または不良の予後表現型と密接に関連していることがわかりました（P <0.05）。NPC細胞株では、短いヘアピンRNAによるEZH2のノックダウンは、in vitroおよびin vivoの両方で細胞の浸潤性/転移を阻害するのに十分でしたが、EZH2の異所性過剰発現は、E-カドヘリンの発現の減少とともにNPC細胞浸潤能力を支持しました。さらに、NPC細胞における内因性カタツムリのアブレーションは、EZH2のE-カドヘリンに対する抑制活性を実質的に完全に防ぎ、カタツムリがE-カドヘリンを抑制するEZH2の主要なメディエーターである可能性を示しています。さらに、共免疫沈降（IP）、クロマチンIP、およびルシフェラーゼレポーターアッセイにより、NPC細胞では（1）EZH2がHDAC1/HDAC2およびカタツムリと相互作用して抑圧的な複合体を形成することが示されました。（2）これらのコンポーネントは、三角形の方法ではなく線形で相互作用します。つまり、HDAC1またはHDAC2は、EZH2とカタツムリ間の相互作用を橋渡しします。（3）EZH2/HDAC1/2/カタツムリの複合体は、YY1ではなく、YY1でe-カドヘリンを抑制することにより、e-カドヘリンプロモーターに密接に結合する可能性があります。このレポートで提供されているデータは、少なくとも責任を負う可能性のある活性であるE-カドヘリンを抑制するためにHDAC1/HDAC2/カタツムリとの共網生複合体を形成することにより、細胞浸潤および/または転移の制御におけるEZH2の重要な役割を示唆しています。部分的には、ヒトNPCの開発および/または進行のため。

The enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) is upregulated and has an oncogenic role in several types of human cancer. However, the abnormalities of EZH2 and its underlying mechanisms in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma (NPC) remain unknown. In this study, we found that high expression of EZH2 in NPC was associated closely with an aggressive and/or poor prognostic phenotype (P<0.05). In NPC cell lines, knockdown of EZH2 by short hairpin RNA was sufficient to inhibit cell invasiveness/metastasis both in vitro and in vivo, whereas ectopic overexpression of EZH2 supported NPC cell invasive capacity with a decreased expression of E-cadherin. In addition, ablation of endogenous Snail in NPC cells virtually totally prevented the repressive activity of EZH2 to E-cadherin, indicating that Snail might be a predominant mediator of EZH2 to suppress E-cadherin. Furthermore, co-immunoprecipitation (IP), chromatin IP and luciferase reporter assays demonstrated that in NPC cells, (1) EZH2 interacted with HDAC1/HDAC2 and Snail to form a repressive complex; (2) these components interact in a linear fashion, not in a triangular fashion, that is, HDAC1 or HDAC2 bridge the interaction between EZH2 and Snail; and (3) the EZH2/HDAC1/2/Snail complex could closely bind to the E-cadherin promoter by Snail, but not YY1, to repress E-cadherin. The data provided in this report suggest a critical role of EZH2 in the control of cell invasion and/or metastasis by forming a co-repressor complex with HDAC1/HDAC2/Snail to repress E-cadherin, an activity that might be responsible, at least in part, for the development and/or progression of human NPCs.