YAPのアポトーシス促進機能におけるアンジオモチン様-1とZona Occludens-2の反対の役割

YAP（はい関連タンパク質）癌遺伝子は、細胞質および接合部のタンパク質のWWドメインに結合し、タンパク質のWWドメインに結合し、タンパク質のアンジオモチン（AMOT）ファミリーのメンバーと安定した複合体を形成することがわかっています。細胞質におけるAMOTを介したYAPの保持は、その増殖機能の阻害をもたらします。HEK293細胞のYAPのアポトーシス「読み取り」を使用して、AMOTがYAPを調節する分子モードを確認しました。AMOTファミリーの代表的なメンバーであるAMOTL1（Angiomotin-Like-1）がPPXYモチーフを使用してYAPのWWドメインを結合し、YAPの核移行および促進機能を阻害することを示しました。最近、YAPがPDZ結合モチーフを使用してZona Occludens-2（ZO-2）タンパク質と相互作用し、YAPの核への転座を促進することも示しました。また、AMOTL1、YAP、ZO-2シグナルを一緒に尋ねました。ここでは、AMOTL1とZO-2がYAPとの三者複合体を形成し、HEK293細胞でその機能を反対方向に調節することを報告します。AMOTL1はYAPのアポトーシス促進機能を阻害しますが、ZO-2はそれを強化します。YAPは強力な癌遺伝子であるため、その規制当局の識別と特性評価が重要です。AMOTL1とZO-2は、YAPの発癌機能を制御するために利用できる2つの候補です。

YAP (Yes-associated protein) oncogene has been found to form a stable complex with members of the Angiomotin (Amot) family of proteins, which bind WW domains of YAP and sequester the protein in the cytoplasm and junctional complexes. The Amot-mediated retention of YAP in the cytoplasm results in the inhibition of its proliferative function. Using apoptotic 'read-out' of YAP in HEK293 cells, we confirmed the molecular mode by which Amot regulates YAP. We showed that a representative member of the Amot family, AmotL1 (Angiomotin-like-1), uses its PPxY motifs to bind WW domains of YAP and inhibit YAP's nuclear translocation and pro-apoptotic function. Recently we also showed that YAP uses its PDZ-binding motif to interact with zona occludens-2 (ZO-2) protein, which promotes YAP's translocation to the nucleus. We also asked if AmotL1, YAP and ZO-2 signal together. We report here that AmotL1 and ZO-2 form a tripartite complex with YAP and regulate its function in HEK293 cells in opposite directions. AmotL1 inhibits pro-apoptotic function of YAP, whereas ZO-2 enhances it. As YAP is a potent oncogene, the identification and characterization of its regulators is important. AmotL1 and ZO-2 are two candidates that could be harnessed to control the oncogenic function of YAP.