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アンドロゲン受容体(AR)の生殖細胞系多型と体細胞変異は前立腺癌で激しく調査されていますが、ゲノムアプローチがあっても、その影響は議論の余地があります。AR遺伝的変異の機能的重要性を評価するために、マウス遺伝子を生殖細胞系の組換えによってヒト配列に変換し、癌リスクに関与する多型グルタミン(Q)トラクトの役割を照会しました。前立腺癌モデルでは、AR Qトラクトの長さは進行と去勢反応に影響します。マウスの突然変異プロファイリングは、体細胞ARバリアントが治療によって選択されているという直接的な証拠を提供します。これは、異なる治療群からのヒト転移で検証された所見です。変異体は、リガンド特異性の変化、標的遺伝子選択性、シャペロン相互作用、核局在など、ホルモンアブレーションに抵抗するために複数のメカニズムを活用します。頻度に関係なく、これらのバリアントは通常の関数を抑制して、野生型ARとその主要な相互作用パートナーを標的とする新しい手段を明らかにします。
アンドロゲン受容体(AR)の生殖細胞系多型と体細胞変異は前立腺癌で激しく調査されていますが、ゲノムアプローチがあっても、その影響は議論の余地があります。AR遺伝的変異の機能的重要性を評価するために、マウス遺伝子を生殖細胞系の組換えによってヒト配列に変換し、癌リスクに関与する多型グルタミン(Q)トラクトの役割を照会しました。前立腺癌モデルでは、AR Qトラクトの長さは進行と去勢反応に影響します。マウスの突然変異プロファイリングは、体細胞ARバリアントが治療によって選択されているという直接的な証拠を提供します。これは、異なる治療群からのヒト転移で検証された所見です。変異体は、リガンド特異性の変化、標的遺伝子選択性、シャペロン相互作用、核局在など、ホルモンアブレーションに抵抗するために複数のメカニズムを活用します。頻度に関係なく、これらのバリアントは通常の関数を抑制して、野生型ARとその主要な相互作用パートナーを標的とする新しい手段を明らかにします。
Germline polymorphisms and somatic mutations of the androgen receptor (AR) have been intensely investigated in prostate cancer but even with genomic approaches their impact remains controversial. To assess the functional significance of AR genetic variation, we converted the mouse gene to the human sequence by germline recombination and engineered alleles to query the role of a polymorphic glutamine (Q) tract implicated in cancer risk. In a prostate cancer model, AR Q tract length influences progression and castration response. Mutation profiling in mice provides direct evidence that somatic AR variants are selected by therapy, a finding validated in human metastases from distinct treatment groups. Mutant ARs exploit multiple mechanisms to resist hormone ablation, including alterations in ligand specificity, target gene selectivity, chaperone interaction and nuclear localization. Regardless of their frequency, these variants permute normal function to reveal novel means to target wild type AR and its key interacting partners.
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