ゴーシェ病グルコセレブロシダーゼとα-シヌクレインは、シンクレイノパシーで双方向性病原性ループを形成します

成人の神経変性障害であるパーキンソン病（PD）は、リソソーム貯蔵障害ゴーシェ疾患（GD）と臨床的に関連していますが、機械的なつながりは不明です。ここでは、一次培養またはヒトIPSニューロンにおけるGD結合グルコセルブロジダーゼ（GCASE）の機能的喪失がリソソームタンパク質分解を損ない、α-シヌクレイン（α-Syn）の蓄積を引き起こし、凝集依存のメカニズムを通じて神経毒性を引き起こすことを示しています。GCase基質であるグルコシルセラミド（GlcCer）は、可溶性オリゴマー中間体を安定化することにより、精製α-Synのアミロイド形成に直接影響を与えました。さらに、α-synはニューロンおよび特発性PD脳の正常なGCaseのリソソーム活性を阻害し、GCaseの枯渇が散発性シンクレイノパシーの病因に寄与することを示唆していることを実証します。これらの発見は、α-synとGCaseの双方向効果が肯定的なフィードバックループを形成し、自己伝播疾患につながる可能性があることを示唆しています。したがって、GCASEのリソソームへのターゲティングの改善は、PDおよび他のシンクレイノパシーに対する特定の治療アプローチを表す可能性があります。

Parkinson's disease (PD), an adult neurodegenerative disorder, has been clinically linked to the lysosomal storage disorder Gaucher disease (GD), but the mechanistic connection is not known. Here, we show that functional loss of GD-linked glucocerebrosidase (GCase) in primary cultures or human iPS neurons compromises lysosomal protein degradation, causes accumulation of α-synuclein (α-syn), and results in neurotoxicity through aggregation-dependent mechanisms. Glucosylceramide (GlcCer), the GCase substrate, directly influenced amyloid formation of purified α-syn by stabilizing soluble oligomeric intermediates. We further demonstrate that α-syn inhibits the lysosomal activity of normal GCase in neurons and idiopathic PD brain, suggesting that GCase depletion contributes to the pathogenesis of sporadic synucleinopathies. These findings suggest that the bidirectional effect of α-syn and GCase forms a positive feedback loop that may lead to a self-propagating disease. Therefore, improved targeting of GCase to lysosomes may represent a specific therapeutic approach for PD and other synucleinopathies.