接着Gタンパク質共役受容体GPR56のN末端は受容体シグナル伝達活性を制御します

GPR56は、皮質発達に重要な役割を果たす接着Gタンパク質共役受容体です。ヒトのGPR56への変異は、大脳皮質の奇形を引き起こしますが、受容体の正常な機能についてはほとんど知られていません。GPR56の大きなN末端（NT）は、処理中に受容体の残りの部分から切断されているが、トランスフェクトされた細胞とネイティブ組織の両方からの2つのGPR56フラグメントの共免疫沈降によって示されるように、受容体の7トランスマンブレン領域と非共有的に関連していることがわかりました。また、GPR56 NTの切り捨ては、HEK-293細胞のトランスフェクションが切り捨てられたGPR56のトランスフェクションでのGPR56刺激シグナル伝達の増加によって明らかにされ、完全性のGPR56のトランケート化されたGPRITORのトランケーションGPR56のトランケーションGPRITORITERのトランケーションGPRITINATIONとの環境に及ぶGPRITINATIONとの環境にわたるGPRITINATIONの環境によると大幅に増加した結合を大幅に増強することによって明らかにされるように、受容体シグナル伝達の構成的活性化をもたらすことがわかりました。β-アレスチン2との細胞の同時トランスフェクションによって救助される可能性のある切り捨てられたGPR56によって誘導される細胞毒性。さらに、GPR56 NTは、受容体シグナル伝達活性を高める同性愛のトランストランス相互作用が可能であることがわかりました。これらの所見に基づいて、GPR56の大きなN末端が受容体活性を制約しますが、N末端相互作用（細胞外リガンドおよび/またはGPR56 NTの同性愛トランストランス関連）がN末端相互作用を制限する受容体活性化のモデルを提案します。

GPR56 is an adhesion G protein-coupled receptor that plays a key role in cortical development. Mutations to GPR56 in humans cause malformations of the cerebral cortex, but little is known about the normal function of the receptor. We found that the large N terminus (NT) of GPR56 is cleaved from the rest of the receptor during processing but remains non-covalently associated with the seven-transmembrane region of the receptor, as indicated by coimmunoprecipitation of the two GPR56 fragments from both transfected cells and native tissue. We also found that truncation of the GPR56 NT results in constitutive activation of receptor signaling, as revealed by increased GPR56-stimulated signaling upon transfection of HEK-293 cells with truncated GPR56, greatly enhanced binding of β-arrestins by truncated GPR56 relative to the full-length receptor, extensive ubiquitination of truncated GPR56, and cytotoxicity induced by truncated GPR56 that could be rescued by cotransfection of cells with β-arrestin 2. Furthermore, we found that the GPR56 NT is capable of homophilic trans-trans interactions that enhance receptor signaling activity. On the basis of these findings, we suggest a model of receptor activation in which the large N terminus of GPR56 constrains receptor activity but N-terminal interactions (GPR56 NT with an extracellular ligand and/or GPR56 NT homophilic trans-trans associations) can remove this inhibitory influence of the N terminus to activate receptor signaling.