オートファジーに対する一酸化窒素の複雑な阻害効果

オートファジーは、長寿命および凝集しやすいタンパク質の主要な分解プロセスであり、発達、免疫、癌、神経変性などのさまざまな人間のプロセスに影響を与えます。近年、いくつかのオートファジー規制当局が特定されています。ここでは、強力な細胞メッセンジャーである一酸化窒素（NO）が、多くのメカニズムを介してオートファゴソーム合成を阻害することを示しています。S-ニトロシル化基質、JNK1およびIKKβの活性を阻害することにより、オートファジーを損なうことはありません。NOによるJNK1の阻害はBcl-2リン酸化を減少させ、Bcl-2-Beclin 1相互作用を増加させ、それによりHVPS34/Beclin 1複合体形成を破壊します。さらに、NOはIKKβを阻害し、AMPKリン酸化を減少させ、TSC2を介したMTORC1活性化につながります。NNOS、INOS、またはENOSの過剰発現は、主にJNK1-BCL-2経路を介してオートファゴソーム形成を損ないます。逆に、NOS阻害はオートファジー基質のクリアランスを促進し、ハンチントン病のモデルの神経変性を低下させます。我々のデータは、神経変性疾患における窒化ストレス媒介タンパク質凝集は、一部、オートファジー阻害によるものである可能性があることを示唆しています。

Autophagy, a major degradation process for long-lived and aggregate-prone proteins, affects various human processes, such as development, immunity, cancer, and neurodegeneration. Several autophagy regulators have been identified in recent years. Here we show that nitric oxide (NO), a potent cellular messenger, inhibits autophagosome synthesis via a number of mechanisms. NO impairs autophagy by inhibiting the activity of S-nitrosylation substrates, JNK1 and IKKβ. Inhibition of JNK1 by NO reduces Bcl-2 phosphorylation and increases the Bcl-2-Beclin 1 interaction, thereby disrupting hVps34/Beclin 1 complex formation. Additionally, NO inhibits IKKβ and reduces AMPK phosphorylation, leading to mTORC1 activation via TSC2. Overexpression of nNOS, iNOS, or eNOS impairs autophagosome formation primarily via the JNK1-Bcl-2 pathway. Conversely, NOS inhibition enhances the clearance of autophagic substrates and reduces neurodegeneration in models of Huntington's disease. Our data suggest that nitrosative stress-mediated protein aggregation in neurodegenerative diseases may be, in part, due to autophagy inhibition.