卵巣癌細胞における膜プロゲステロン受容体（MPR/PAQR）の発現：プロゲステロン誘発性シグナル伝達イベントへの影響

卵巣がんに関連する死亡率が高いのは、進行期の疾患に対して非常に効果的な治療選択肢が存在しないことが主な原因です。初期診断が最も一般的に行われる時期。最近の証拠は、ステロイド ホルモンであるプロゲステロンが抗腫瘍特性を持っている可能性を示唆しています。卵巣におけるプロゲスチンおよびアディポQ受容体（PAQR）遺伝子ファミリーに属する新しいクラスの膜結合型プロゲステロン受容体（mPR）が発見されたことにより、プロゲステロンが腫瘍の進行を阻害するメカニズムは未解明となっています。したがって、我々の目標は、卵巣がん細胞で機能する潜在的な mPR 依存性シグナル伝達機構を定義することでした。一般的に使用される卵巣がん細胞株のパネルでは、豊富な mPRα (PAQR7)、mPRβ (PAQR8)、および mPRγ (PAQR5) が検出されましたが、古典的な核 PR (A または B アイソフォーム) mRNA 発現および mPRα タンパク質発現は検出されませんでした。乳がん細胞における mPR 作用とは対照的に、プロゲステロン単独では卵巣がん細胞における環状アデノシン一リン酸 (cAMP) レベルの変化を誘導できませんでした。しかし、プロゲステロンは、β(1,2)-アドレナリン作動性受容体によるcAMP産生を増強し、cAMP応答エレメント(CRE)駆動レポーター遺伝子からのイソプロテレノール誘導転写を増加させた。β-アドレナリン作動性シグナル伝達とは独立して、プロゲステロン単独に応答した JNK1/2 と p38 MAPK の両方の活性化がさらに観察されました。この発見は、潜在的な mPR 遺伝子標的のスクリーニングの結果によって裏付けられました。プロゲステロンは、アポトーシス促進マーカー BAX の転写の大幅な増加を誘導しました。BAX の活性と発現は、JNK1/2 および p38 シグナル伝達に関連しています。JNK の阻害剤はプロゲステロン誘導性の BAX 発現を阻害しましたが、p38 の阻害剤は阻害しませんでした。総合すると、これらの観察は、調節性ゲノム変化を示す卵巣がん細胞の mPR によって利用される可能性のある少なくとも 2 つの異なるシグナル伝達経路を示唆します。卵巣がんにおけるmPRシグナル伝達に関するこれらの研究は、プロゲステロンが卵巣においてどのように抗腫瘍原性効果を発揮するかを理解することを目的とした今後の研究の基礎となり、卵巣がんで豊富に発現するmPRの薬理学的活性化が患者に新たな治療選択肢を提供する可能性があることを示唆している。進行期の病気を伴う。

The high mortality rates associated with ovarian cancer are largely due to a lack of highly effective treatment options for advanced stage disease; a time when initial diagnosis most commonly occurs. Recent evidence suggests that the steroid hormone, progesterone, may possess anti-tumorigenic properties. With the discovery of a new class of membrane-bound progesterone receptors (mPRs) belonging to the progestin and adipoQ receptor (PAQR) gene family in the ovary, there are undefined mechanisms by which progesterone may inhibit tumor progression. Therefore, our goal was to define potential mPR-dependent signaling mechanisms operative in ovarian cancer cells. We detected abundant mPRα (PAQR7), mPRβ (PAQR8), and mPRγ (PAQR5), but not classical nuclear PR (A or B isoforms) mRNA expression and mPRα protein expression in a panel of commonly used ovarian cancer cell lines. In contrast to mPR action in breast cancer cells, progesterone alone failed to induce changes in cyclic adenosine monophosphate (cAMP) levels in ovarian cancer cells. However, progesterone enhanced cAMP production by β(1,2)-adrenergic receptors and increased isoproterenol-induced transcription from a cAMP response element (CRE)-driven reporter gene. Independently of β-adrenergic signaling, we additionally observed activation of both JNK1/2 and p38 MAPK in response to progesterone alone. This finding was supported by the results of a screen for potential mPR gene targets. Progesterone induced a significant increase in transcription of the pro-apoptotic marker BAX, whose activity and expression has been linked to JNK1/2 and p38 signaling. Inhibitors of JNK, but not p38, blocked progesterone-induced BAX expression. Taken together, these observations implicate at least two distinct signaling pathways that may be utilized by mPRs in ovarian cancer cells that exhibit regulatory genomic changes. These studies on mPR signaling in ovarian cancer lay the foundation for future work aimed at understanding how progesterone exerts its anti-tumorigenic effects in the ovary and suggest that pharmacologic activation of mPRs, abundantly expressed in ovarian cancers, may provide a new treatment option for patients with advanced stage disease.