Pink1は、ミトコンドリア核分裂を介して酸化的リン酸化機構を調節します

ミトコンドリアSER/THRキナーゼであるPTEN誘発キナーゼ1（PINK1）の変異は、パーキンソン病（PD）の常染色体劣性型を引き起こします。Pink1病因のメカニズムを調査するために、ショウジョウバエPink1ノックアウト（KO）モデルを使用しました。Pink1-Koのハエから分離されたミトコンドリアでは、電子輸送鎖（ETC）によって駆動されるミトコンドリア呼吸が大幅に減少します。この減少は、ETC複合体IおよびIV酵素活性の減少の結果です。結果として、Pink1-KOハエは、ミトコンドリアATP合成の減少も示しています。ミトコンドリアのダイナミクスはミトコンドリア機能にとって重要であり、Pink1-KOハエにはミトコンドリア核分裂に欠陥があるため、核分裂機械の欠陥がPink1-KOハエの生体エネルギー欠陥の根底にあるかどうかを調査しました。Pink1-KOの生体エネルギー欠陥は、ミトコンドリア核分裂の重要な分子であるDRP1の発現によって改善できることがわかりました。野生型、pink1-ko、pink1-ko/drp1トランスジェニック、またはdrp1トランスジェニックハエにおけるETC複合体の完全性のさらなる調査は、ETC複合体活動の減少が、部分的に救助できるETC複雑なアセンブリの欠陥に由来する可能性が高いことを示しています。ミトコンドリア核分裂を増やすことにより。まとめると、これらの結果は、Pink1 Pdのユニークな病原性メカニズムを示唆しています。Pink1の喪失はミトコンドリア核分裂を損ない、ETC複合体の不良を引き起こし、異常な生体エネルギーを引き起こします。

Mutations in PTEN-induced kinase 1 (PINK1), a mitochondrial Ser/Thr kinase, cause an autosomal recessive form of Parkinson's disease (PD), PARK6. To investigate the mechanism of PINK1 pathogenesis, we used the Drosophila Pink1 knockout (KO) model. In mitochondria isolated from Pink1-KO flies, mitochondrial respiration driven by the electron transport chain (ETC) is significantly reduced. This reduction is the result of a decrease in ETC complex I and IV enzymatic activity. As a consequence, Pink1-KO flies also display a reduced mitochondrial ATP synthesis. Because mitochondrial dynamics is important for mitochondrial function and Pink1-KO flies have defects in mitochondrial fission, we explored whether fission machinery deficits underlie the bioenergetic defect in Pink1-KO flies. We found that the bioenergetic defects in the Pink1-KO can be ameliorated by expression of Drp1, a key molecule in mitochondrial fission. Further investigation of the ETC complex integrity in wild type, Pink1-KO, PInk1-KO/Drp1 transgenic, or Drp1 transgenic flies indicates that the reduced ETC complex activity is likely derived from a defect in the ETC complex assembly, which can be partially rescued by increasing mitochondrial fission. Taken together, these results suggest a unique pathogenic mechanism of PINK1 PD: The loss of PINK1 impairs mitochondrial fission, which causes defective assembly of the ETC complexes, leading to abnormal bioenergetics.