拍動性糖質コルチコイド分泌：起源と下流効果

グルココルチコイドは、他の機能の中でも、抗炎症効果を発揮するステロイドホルモンです。内因性グルココルチコイドは、通常、離散バーストで副腎によって分泌されます。血漿グルココルチコイドレベルのウルトラディアンリズムにつながるこの拍動性分泌パターンが、グルココルチコイド応答性遺伝子に重要な下流の調節効果をもたらす可能性があることがますます明らかになっています。このシステムの数学的モデリングは、最近の実験データを補完し、微分拍動シグナル伝達の仮説的な機械的基盤を定量的に評価することができます。この論文では、視床下部 - 下垂体 - 副腎（HPA）軸によるグルココルチコイドの拍動性分泌の統合モデルと、グルココルチコイドの薬力学的効果について説明します。このモデルは、拍動性および一定のグルココルチコイド曝露に対する転写応答の違いを調査するために使用されます。リガンド受容体の速度論の非線形性は、グルココルチコイド分泌の異なるパターンに応答して、グルココルチコイド分泌の異なるパターンに応じて、グルココルチコイド応答性遺伝子の微分発現につながります。グルココルチコイドにおけるウルトラディアンリズムの意味を理解することは、疾患のグルココルチコイド分泌パターンの変化につながるHPA軸機能の調節不全を研究する際に重要です。

Glucocorticoids are steroid hormones which, among other functions, exert an antiinflammatory effect. Endogenous glucocorticoids are normally secreted by the adrenal gland in discrete bursts. It is becoming increasingly evident that this pulsatile secretion pattern, leading to ultradian rhythms of plasma glucocorticoid levels, may have important downstream regulatory effects on glucocorticoid-responsive genes. Mathematical modeling of this system can compliment recent experimental data and quantitatively evaluate hypothesized mechanistic underpinnings of differential pulsatile signal transduction. In this paper, we describe an integrated model of pulsatile secretion of glucocorticoids by the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the pharmacodynamic effect of glucocorticoids. This model is used to investigate the difference in transcriptional responses to pulsatile and constant glucocorticoid exposure. Nonlinearity in ligand-receptor kinetics leads to the differential expression of glucocorticoid-responsive genes in response to different patterns of glucocorticoid secretion, even when the total amount of glucocorticoid exposure is held constant. Understanding the implications of ultradian rhythms in glucocorticoids is important in studying the dysregulation of HPA axis function leading to altered glucocorticoid secretion patterns in disease.