プロトンポンプ阻害剤、オメプラゾール、ランソプラゾールまたはパントプラゾールではなく、CYP2C19の代謝依存性阻害剤：クロピドグレルとの同時投与への影響

in vitroでのCYP2C19の直接作動阻害剤として、ランソプラゾールはオメプラゾールや他のプロトンポンプ阻害剤（PPI）よりも強力ですが、ランソプラゾールはCYP2C19の臨床的に有意な阻害を引き起こしません。この見かけのパラドックスを調査するために、プールされたヒト肝臓顕微鏡（HLM）におけるCYP2C19の直接作用および代謝依存性阻害剤（MDI）の機能について機能する能力について、オメプラゾール、エソメプラゾール、R-オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールを評価しました。凍結保存された肝細胞および組換えCYP2C19。HLMでは、すべてのPPIは、1.2μM[ランソプラゾール。最大血漿濃度（c（max））=2.2μm]から93μm（パントプラゾール; c（max）=6.5μm）。さらに、CYP2C19のMDISとしてオメプラゾール、エソメプラゾール、R-オメプラゾール、およびオメプラゾールスルホンを特定しました（NADPH強化HLM 4.2、10-、2.5-、および、および2.5-、および、および30分のプレインキュベーションの後、IC（50）シフトを引き起こしました。それぞれ3.2倍）、一方、ランソプラゾールとパントプラゾールはMDISではありませんでした（IC（50）シフト<1.5倍）。オメプラゾールおよびエソメプラゾールによるCYP2C19の代謝依存性阻害は、超遠心分離によって逆転しなかったため、阻害が不可逆的である（または準疎外性）ことを示唆していますが、超遠心分離はRe-Omeprazoleのそのような効果を大部分回転させました。さまざまな条件下で、オメプラゾールは、1.7〜9.1μMおよびK（INACTの最大速度）（酵素不活性化の最大速度）値0.041〜0.046 min（ - ）の値（I）（不活性化の最大速度）値をサポートする阻害剤濃度を含むCYP2C19を不活性化しました（ - 1）。この研究では、cyp2c19の不可逆的（または準因果性）mdisとして、r-オメプラゾール、ランソプラゾール、またはパントプラゾールではなく、オメプラゾールとエソメプラゾールを特定しました。これらの結果は、オメプラゾールとクロピドグレル、および他のCYP2C19基質との間に報告された臨床的相互作用のメカニズムに重要な意味を持っています。

As a direct-acting inhibitor of CYP2C19 in vitro, lansoprazole is more potent than omeprazole and other proton pump inhibitors (PPIs), but lansoprazole does not cause clinically significant inhibition of CYP2C19 whereas omeprazole does. To investigate this apparent paradox, we evaluated omeprazole, esomeprazole, R-omeprazole, lansoprazole, and pantoprazole for their ability to function as direct-acting and metabolism-dependent inhibitors (MDIs) of CYP2C19 in pooled human liver microsomes (HLM) as well as in cryopreserved hepatocytes and recombinant CYP2C19. In HLM, all PPIs were found to be direct-acting inhibitors of CYP2C19 with IC(50) values varying from 1.2 μM [lansoprazole; maximum plasma concentration (C(max)) = 2.2 μM] to 93 μM (pantoprazole; C(max) = 6.5 μM). In addition, we identified omeprazole, esomeprazole, R-omeprazole, and omeprazole sulfone as MDIs of CYP2C19 (they caused IC(50) shifts after a 30-min preincubation with NADPH-fortified HLM of 4.2-, 10-, 2.5-, and 3.2-fold, respectively), whereas lansoprazole and pantoprazole were not MDIs (IC(50) shifts < 1.5-fold). The metabolism-dependent inhibition of CYP2C19 by omeprazole and esomeprazole was not reversed by ultracentrifugation, suggesting that the inhibition was irreversible (or quasi-irreversible), whereas ultracentrifugation largely reversed such effects of R-omeprazole. Under various conditions, omeprazole inactivated CYP2C19 with K(I) (inhibitor concentration that supports half the maximal rate of inactivation) values of 1.7 to 9.1 μM and k(inact) (maximal rate of enzyme inactivation) values of 0.041 to 0.046 min(-1). This study identified omeprazole, and esomeprazole, but not R-omeprazole, lansoprazole, or pantoprazole, as irreversible (or quasi-irreversible) MDIs of CYP2C19. These results have important implications for the mechanism of the clinical interaction reported between omeprazole and clopidogrel, as well as other CYP2C19 substrates.