人口の薬物動態/薬力学とモンテカルロシミュレーションに基づくガレノキサシンの最適な投与所見

目的：新規DES-F（6） - キノロンであるガレノキサシンは、呼吸管の感染性病原体に対する強力な抗菌活性を持っています。人口薬物動態/薬力学（PK/PD）モデリングとモンテカルロシミュレーションを使用して、ガレノキサシン剤療法を最適化しました。 方法：フェーズII段階の終わりに、ガレノキサシンの臨床用量は、第I相および第II相臨床データを使用した暫定PK/PD分析により、1日1回400 mgになると予測されました。最適な用量を決定するために使用される基準は、（1）アンバウンド濃度時間曲線の下での領域のターゲット達成を最小阻害濃度（FAUC₀₋₂₄/MIC比）で割​​ったものであり、（2）変異予防濃度より上のトラフ濃度の維持でした。確認第III相試験では、ガレノキサシンを軽度または中程度の慢性呼吸器疾患に感染した136人の患者に1日1回400 mgを投与しました。 結果：ロジスティック回帰分析により、FAUC/MIC比は臨床反応を予測する重要な変数であることが示されました（P = 0.0164）。すべての被験者のうち、92.4％がFAUC/MIC比の目標値> 30時間に達し、この集団の臨床的有効性率は91.8％でした。一方、曝露値（AUC₀₋₂₄と最大濃度）とMann-Whitneyテストによる有害事象の発生率の間に有意な関係はありませんでした。 結論：実際の第III相試験の抗菌性の有効性は、モンテカルロPDシミュレーションからの期待と一致していました。将来の集団PK/PD分析と臨床試験シミュレーションを使用して、最適なガレノキサシン投与レジメンが正常に決定されたことを示すことができました。

PURPOSE: Garenoxacin, a novel des-F(6)-quinolone, possesses potent antibacterial activity against infectious pathogens in the respiratory tract. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modeling and Monte Carlo simulations were used to optimize garenoxacin dosage regimens. METHODS: At the end of phase II stage, the clinical dose of garenoxacin was predicted to be 400 mg once daily by the interim PK/PD analysis using phase I and phase II clinical data. The criteria used to determine an optimal dose were (1) the target attainment of the area under the unbound concentration-time curve divided by the minimum inhibitory concentration (fAUC₀₋₂₄/MIC ratio) and (2) the maintenance of a trough concentration above the mutant prevention concentration. In a confirmatory phase III study, garenoxacin was administered 400 mg once daily to 136 patients infected with mild or moderate chronic respiratory diseases. RESULTS: Logistic regression analysis showed that fAUC₀₋₂₄/MIC ratio was a significant variable that predicted clinical response (p = 0.0164). Of all subjects, 92.4% reached the target value of fAUC₀₋₂₄/MIC ratio > 30 h, and the clinical efficacy rate of this population was 91.8%. On the other hand, there was no significant relationship between exposure values (AUC₀₋₂₄ and maximum concentration) and the incidence of adverse events by the Mann-Whitney test. CONCLUSIONS: The antimicrobial efficacy of the actual phase III study was consistent with the expectation from the Monte Carlo PD simulation. We were able to show that the optimal garenoxacin dosage regimens were successfully determined using prospective population PK/PD analysis and clinical trial simulations.