細胞外マトリックスシグナル伝達を介して細胞構造を標的とする新しい抗腫瘍戦略としてのHSP90の薬理学的阻害

腫瘍細胞におけるHSP90の薬理学的阻害は、いくつかの発癌性シグナル伝達分子の不安定化を通じて抗がん効果を誘発します。HSP90阻害は細胞の完全性を損なうという報告がありましたが、これが細胞外マトリックス（ECM）とインテグリンシグナル伝達を介した細胞の接着にどのように影響するかは不明です。ヒト神経芽細胞腫（IMR-32）、子宮頸部（HELA）および乳房（MCF-7）がん細胞、およびマウス胚癌（PCC-4）細胞を使用し、異なる基底、ガラス、プラスチック、フィブロネクチン、およびマトリゲルを使用して、私たちは実証します17AAGは、アクチン細胞骨格とのインテグリン架橋の変化を誘発しました。細胞の17AAG処理により、mRNAレベルが低下し、IMR-32、HELAおよびPCC-4細胞のα2、α3、およびα5の3つの主要なBeta1ファミリーの表面発現が閉じ込められましたが、MCFで誘導されたmRNAレベルと表面発現を示しました。-7セル。インテグリンの表面発現の喪失は、焦点接着キナーゼ（FAK）およびマイトジェン制御キナーゼ（ERK1/2）活性の阻害と相関して、これらのキナーゼの活性化と相関するMCF-7のインテグリン発現を誘導しました。17AAGを伴う前処理（2時間）ではなく長期にわたる治療は、不安定なアクチン細胞骨格、創傷修復の遅延、および軟寒天上の腫瘍細胞のコロニー形成能力が限られていることをもたらしました。結論的には、HSP90阻害が細胞の接着を標的とすることを示します。これは、インテグリンシグナル伝達の阻害とインテグリン - セトススケレトン架橋の阻害に関連する可能性があることを示しています。

Pharmacological inhibition of Hsp90 in tumor cells induces anticancer effects through the destabilization of several oncogenic signaling molecules. Although there were reports that Hsp90 inhibition compromises cellular integrity, how this affects the cell adhesion through extracellular matrix (ECM) and integrin signaling is not known. Using human neuroblastoma (IMR-32), cervical (HeLa) and breast (MCF-7) cancer cells, and mouse embryonic carcinoma (PCC-4) cells, and using different substratum, glass, plastic, fibronectin, and matrigel, we demonstrate 17AAG induced alterations in integrin cross-linking with the actin cytoskeleton. The 17AAG treatment of cells resulted in decreased mRNA levels and confined surface expression of three major beta1 family of integrins namely α2, α3, and α5 in IMR-32, HeLa and PCC-4 cells, but showed induced mRNA levels and surface expression in MCF-7 cells. Loss of surface expression of integrins correlated with inhibition of focal adhesion kinase (FAK) and mitogen regulated kinase (ERK1/2) activities, in contrast, induced integrin expression in MCF-7 correlated with activation of these kinases. Prolonged treatment but not the pretreatment (2 h) with 17AAG resulted in destabilized actin cytoskeleton, delayed wound repair, and limited colony forming ability of tumor cells on soft agar. Conclusively, we show that Hsp90 inhibition targets cell adhesion, which may relate to the inhibition of integrin signaling and inhibition of integrin-cytoskeleton crosslinking.