脂肪組織におけるENPP1過剰発現の代謝結果

エクトヌクレオチドピロリン酸ホスホジエステラーゼ（ENPP1）は、インスリン受容体を負に調節し、さまざまな細胞タイプで過剰発現すると細胞インスリン抵抗性を誘導することが示されています。ENPP1がトランスジェニックモデルの複数の組織で過剰発現し、主に骨格筋と肝臓で誘導される組織インスリン抵抗性に起因する場合、全身性インスリン抵抗性が観察されています。グルコースと脂質代謝の調節におけるもう1つの重要な組織は、脂肪組織（AT）です。興味深いことに、インスリン抵抗性の肥満患者は、ENPP1発現で増加したことが報告されています。ただし、ATのENPP1の特定の効果は研究されていません。全身代謝におけるAT ENPP1の特定の役割をよりよく理解するために、脂肪細胞におけるヒトENPP1の標的過剰発現を伴うトランスジェニックマウスモデル（C57/BL6バックグラウンド）を作成し、導入遺伝子コンストラクト（脂肪エンポ1-TG）のAP2プロモーターを使用して作成しました。60％の脂肪食で通常のチャウまたはペアフィーディングプロトコルを使用して、脂肪、筋肉、および脂肪エンペ1-TGおよび野生型（WT）兄弟の脂肪、筋肉、肝臓組織の体脂肪含有量と分布とインスリンシグナル伝達を比較しました。また、腹腔内グルコース耐性試験（IPGTT）およびインスリン耐性試験（ITT）に対する反応を比較しました。我々の結果は、通常のチョウダイエットを与えられた脂肪enpp1-tgマウスの変化はないことを示しています。ペアフィーディングプロトコルを使用した高脂肪食の後、Adiposeenpp1-TgとWTマウスの重量は同様でした。しかし、脂肪酵素マウスは、インスリン受容体Tyr（1361）およびAkt Ser（473）のリン酸化の減少を特徴とするATの変化に関連して脂肪肝臓を発症しました。機能および脂肪分布のこれらの変化は、脂質およびグルコース代謝の全身異常と関連していた。これには、IPGTT中の脂肪酸、トリグリセリド、血漿グルコース、およびインスリンの血漿濃度の増加、およびITT中のグルコース抑制の減少など。したがって、我々の結果は、高脂肪食の存在下で、脂肪細胞のENPP1過剰発現が脂肪肝臓、高脂血症、および染色血病を誘導し、したがってメタボリックシンドロームの重要な症状を再現することを示しています。

Ectonucleotide pyrophosphate phosphodiesterase (ENPP1) has been shown to negatively modulate insulin receptor and to induce cellular insulin resistance when overexpressed in various cell types. Systemic insulin resistance has also been observed when ENPP1 is overexpressed in multiple tissues of transgenic models and attributed largely to tissue insulin resistance induced in skeletal muscle and liver. Another key tissue in regulating glucose and lipid metabolism is adipose tissue (AT). Interestingly, obese patients with insulin resistance have been reported to have increased AT ENPP1 expression. However, the specific effects of ENPP1 in AT have not been studied. To better understand the specific role of AT ENPP1 on systemic metabolism, we have created a transgenic mouse model (C57/Bl6 background) with targeted overexpression of human ENPP1 in adipocytes, using aP2 promoter in the transgene construct (AdiposeENPP1-TG). Using either regular chow or pair-feeding protocol with 60% fat diet, we compared body fat content and distribution and insulin signaling in adipose, muscle, and liver tissues of AdiposeENPP1-TG and wild-type (WT) siblings. We also compared response to intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT) and insulin tolerance test (ITT). Our results show no changes in Adipose ENPP1-TG mice fed a regular chow diet. After high-fat diet with pair-feeding protocol, AdiposeENPP1-TG and WT mice had similar weights. However, AdiposeENPP1-TG mice developed fatty liver in association with changes in AT characterized by smaller adipocyte size and decreased phosphorylation of insulin receptor Tyr(1361) and Akt Ser(473). These changes in AT function and fat distribution were associated with systemic abnormalities of lipid and glucose metabolism, including increased plasma concentrations of fatty acid, triglyceride, plasma glucose, and insulin during IPGTT and decreased glucose suppression during ITT. Thus, our results show that, in the presence of a high-fat diet, ENPP1 overexpression in adipocytes induces fatty liver, hyperlipidemia, and dysglycemia, thus recapitulating key manifestations of the metabolic syndrome.