トランスプラチナム複合体によるDNAプラチン化に対するチオーテスの効果

増加する証拠は、硫黄含有分子がプラチナ抗がん剤の活性において重要な役割を果たすことができることを示しています。核DNAは究極の標的に保持されていますが、これらのプラチナ化合物は、DNAに到達する前に、タンパク質、ペプチド、低分子量生体分子などの柔らかいドナー原子を含むさまざまな他の基質と容易に反応できます。最近の研究では、トランスジオメトリー抗腫瘍薬物のDNAプラチン化速度がメチオニン結合によって劇的に増強され、チオエーテルがDNAプラチン化の触媒として機能することを示唆していることが実証されました。この作業では、メチオニン（MET）とグアノシン5'-モノリン酸（GMP）を含む、2つのイミノエーターと2つのクロリドリガンド、トランスエーガンドを備えた広く調査され、非常に有望なトランスプラチナ複合体の反応に関する詳細な研究を実施しました。結果は、トランスEEとメチオニンとの反応において、反応の初期段階では二等倍数が支配的な種であることを示しています。反応は塩化物濃度にも影響されます。低NaClでは、ビスメチオニン付加物が好ましく形成されますが、単層は高いNaCl濃度で好まれます。モノメチオニン複合体、トランスPTCL（E-IminoEther）（2）（Acmet）だけでなく、ビスメチオニン付加物、トランスPT（E-IminoEther）（2）（Acmet）（2）両方を失った塩化物は、GMPと反応して三元プラチナ複合体トランスPT（E-Imino-Ether）（2）（Acmet）（GMP）を形成することができます。後者の反応は、2つのキャリアリガンドが無傷のままであるプラチナプロテイン付加物のDNAへの直接的な調整の可能性を明らかにします。これは、シスプラチンのようなシス指向プラチナ複合体の場合ではありません。これは、少なくとも1つのキャリアリガンドの喪失を伴う三元複合体の形成に伴うものです。興味深いことに、1つのメチオニンのSからN配位への異性化は、中性pHのビスメチオニン複合体で行われますが、単層は安定しているように見えます。トランスビスメチオニン付加物における1つのメチオニンのSからN調整へのシフトは、BISキレートPT（Met-S、N）（2）の最終製品におけるCIS異性体の取得を簡単に説明できます。

Increasing evidence indicates that sulfur-containing molecules can play important roles in the activity of platinum anticancer drugs. Although nuclear DNA is retained to be the ultimate target, these platinum compounds can readily react with a variety of other substrates containing a soft donor atom, such as proteins, peptides, and low molecular weight biomolecules, before reaching DNA. In a recent study it was demonstrated that the DNA platination rate of a trans-geometry antitumor drug was dramatically enhanced by methionine binding, thus suggesting that the thioether could serve as a catalyst for DNA platination. In this work we performed detailed studies on the reactions of a widely investigated and very promising trans-platinum complex having two iminoethers and two chlorido ligands, trans-EE, with methionine (Met) and guanosine 5'-monophosphate (GMP). The results show that in the reaction of trans-EE with methionine the bisadduct is the dominant species in the early stage of the reaction. The reaction is also influenced by chloride concentration: at low NaCl the bis-methionine adduct is formed in preference, whereas the monoadduct is favored at high NaCl concentration. Not only the monomethionine complex, trans-PtCl(E-iminoether)(2)(AcMet), but also the bis-methionine adduct, trans-Pt(E-iminoether)(2)(AcMet)(2), which has already lost both leaving chlorides, can react with GMP to form the ternary platinum complex trans-Pt(E-iminoether)(2)(AcMet)(GMP). The latter reaction discloses the possibility of direct coordination to DNA of a platinum-protein adduct, in which the two carrier ligands remain intact; this is not the case of cis-oriented platinum complexes, like cisplatin, for which formation of a ternary complex is usually accompanied by loss of at least one carrier ligand. Interestingly, isomerization from S to N coordination of one methionine takes place in the bis-methionine complex at neutral pH, while the monoadduct appears to be stable. The shift from S to N coordination of one methionine in the trans-bis-methionine adduct can easily account for the obtainment of the cis isomer in the bis-chelated Pt(Met-S,N)(2) end product.