タモキシフェン代謝物ノレンドキシフェンは、アロマターゼ（CYP19）の強力で選択的な阻害剤であり、新規治療剤の潜在的なリード化合物です

乳がんの治療を改善するために、副作用を制限しながら、適切なアロマターゼ阻害をもたらす代替アロマターゼ阻害剤（AIS）が必要でした。2つのタモキシフェン代謝産物がAISとして記録されているため、アロマターゼとの構造的相互作用をよりよく理解し、新しい阻害剤の開発に向けた第一歩として構造機能関係を構築するために、アロマターゼ上の広範囲のタモキシフェン代謝産物をテストしました。10個のタモキシフェン代謝物が組換えアロマターゼ（CYP19）を阻害する能力を、ミクロソームインキュベーションを使用してテストしました。同定された最も強力なアロマターゼ阻害剤であるノレンドキシフェンの選択性は、CYP2B6、2C9、2C19、2D6、および3aを含む臨床薬物薬物相互作用において重要なCYP450酵素を阻害する能力を研究することによって特徴付けられました。アロマターゼのX線結晶構造を使用したコンピューター化された分子ドッキングを使用して、関連する詳細な生化学的相互作用を説明しました。テストされた化合物の阻害効力順序は次のとおりでした：ノレンドキシフェン≫4,4'-ジヒドロキシ - タモキシフェン>エンドキシフェン> N-デスメチル - テモキシフェン、N-デスメチル-4'-ヒドロキシ - チモキシフェン、タモキシフェン-N-オキシド、4 '-hydroxy-Tamoxifen、N-デスメチル - ドロロキシフェン> 4-ヒドロキシ - タモキシフェン、タモキシフェン。ノレンドキシフェンは、35 nmのK（I）を使用した競合メカニズムを介して組換えアロマターゼを阻害しました。ノレンドキシフェンは、90 nmのIC（50）の胎盤アロマターゼを阻害しましたが、それぞれ990および908 nmのIC（50）値でヒト肝臓CYP2C9およびCYP3Aを阻害しました。ノルエンドキシフェンによるヒト肝臓CYP2C19の阻害はさらに弱いように見えました。NorendoxifenによるCYP2B6およびCYP2D6の実質的な阻害は観察されませんでした。これらのデータは、タモキシフェンの複数の代謝物がアロマターゼ阻害を介して乳がんの治療におけるその作用に寄与する可能性があることを示唆しています。何よりも、ノレンドキシフェンは、改善された治療剤の発達において、強力で選択的なリード化合物として機能することができるかもしれません。この研究でテストされた構造の範囲とそれらの薬理学的効力は、新しいAIを構築するための合理的な薬物帯を提供します。

To improve the treatment of breast cancer, there has been a need for alternative aromatase inhibitors (AIs) that bring about adequate aromatase inhibition, while limiting side effects. Since two tamoxifen metabolites have been documented as AIs, we tested a wide range of tamoxifen metabolites on aromatase in order to better understand structural interactions with aromatase and constructed structure-function relationships as a first step toward the development of novel inhibitors. The ability of ten tamoxifen metabolites to inhibit recombinant aromatase (CYP19) was tested using microsomal incubations. The selectivity of the most potent aromatase inhibitor identified, norendoxifen, was characterized by studying its ability to inhibit CYP450 enzymes important in clinical drug-drug interactions, including CYP2B6, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A. Computerized molecular docking with the X-ray crystallographic structure of aromatase was used to describe the detailed biochemical interactions involved. The inhibitory potency order of the tested compounds was as follows: norendoxifen ≫ 4,4'-dihydroxy-tamoxifen > endoxifen > N-desmethyl-tamoxifen, N-desmethyl-4'-hydroxy-tamoxifen, tamoxifen-N-oxide, 4'-hydroxy-tamoxifen, N-desmethyl-droloxifene > 4-hydroxy-tamoxifen, tamoxifen. Norendoxifen inhibited recombinant aromatase via a competitive mechanism with a K ( i ) of 35 nM. Norendoxifen inhibited placental aromatase with an IC(50) of 90 nM, while it inhibited human liver CYP2C9 and CYP3A with IC(50) values of 990 and 908 nM, respectively. Inhibition of human liver CYP2C19 by norendoxifen appeared even weaker. No substantial inhibition of CYP2B6 and CYP2D6 by norendoxifen was observed. These data suggest that multiple metabolites of tamoxifen may contribute to its action in the treatment of breast cancer via aromatase inhibition. Most of all, norendoxifen may be able to serve as a potent and selective lead compound in the development of improved therapeutic agents. The range of structures tested in this study and their pharmacologic potencies provide a reasonable pharmacophore upon which to build novel AIs.