P38およびP42/44マップは、プロゲステロン受容体AおよびBアイソフォームの安定化を特異的に調節します

プロゲステロン受容体（PR）アイソフォーム（PRAおよびPRB）は、不均衡なPRA/PRB発現比に頻繁に関連する乳がんの進行に関与しています。アンチプロゲスチンは、そのようなホルモン依存性癌の潜在的な抗腫瘍薬を表しています。アゴニストおよび拮抗薬リガンドのコンテキストでのPRアイソフォームの分解/安定性を制御するメカニズムを調査するために、PRAおよび/またはPRBを安定して発現する子宮内膜および乳がん細胞を使用しました。アンチプロゲスチンRU486は、異なるMAPK依存性リン酸化を含む活性メカニズムを介して、アゴニスト誘発性のPRアイソフォームの代謝回転を阻害することがわかりました。P42/44 MAPK活性は、RU486結合PRBのプロテアソームを介した分解を阻害しましたが、両方の細胞株ではPRAではありませんでした。リガンド誘発PRBの代謝回転には、相互作用/関数がP42/44 MAPKによって負に制御される強制的なダウンレギュレーションパートナーの新シンセシスが必要でした。このような調節は、選択的な方法でさまざまな内因性PRB標的遺伝子の発現に強く影響し、メカニズムの機能的関連性をサポートしました。興味深いことに、PRBとは対照的に、PRAの安定性は、MAPKキナーゼキナーゼ1誘導P38 MAPK活性化によって特異的に増加しました。p42/p44またはp38活性の選択的阻害は、PRA/PRB発現比の逆の変動をもたらしました。さらに、MAPK依存性のPRアイソフォームの安定性は、以前にPRダウンレギュレーションの主要なセンサーとして提案されていたPr Serine-294リン酸化とは無関係でした。要するに、MAPKを介した細胞シグナル伝達が、リガンド感受性プロセスを介して翻訳後レベルでPRA/PRB発現比を差別的に制御することを実証します。発がんに頻繁に関連するPRA/PRB比の不均衡は、ホルモン刺激に対する細胞応答を切り替えて病因に寄与する可能性のあるMAPKシグナル伝達の障害の直接的な結果である可能性があります。

Progesterone receptor (PR) isoforms (PRA and PRB) are implicated in the progression of breast cancers frequently associated with imbalanced PRA/PRB expression ratio. Antiprogestins represent potential antitumorigenic agents for such hormone-dependent cancers. To investigate the mechanism(s) controlling PR isoforms degradation/stability in the context of agonist and antagonist ligands, we used endometrial and mammary cancer cells stably expressing PRA and/or PRB. We found that the antiprogestin RU486 inhibited the agonist-induced turnover of PR isoforms through active mechanism(s) involving distinct MAPK-dependent phosphorylations. p42/44 MAPK activity inhibited proteasome-mediated degradation of RU486-bound PRB but not PRA in both cell lines. Ligand-induced PRB turnover required neosynthesis of a mandatory down-regulating partner whose interaction/function is negatively controlled by p42/44 MAPK. Such regulation strongly influenced expression of various endogenous PRB target genes in a selective manner, supporting functional relevance of the mechanism. Interestingly, in contrast to PRB, PRA stability was specifically increased by MAPK kinase kinase 1-induced p38 MAPK activation. Selective inhibition of p42/p44 or p38 activity resulted in opposite variations of the PRA/PRB expression ratio. Moreover, MAPK-dependent PR isoforms stability was independent of PR serine-294 phosphorylation previously proposed as a major sensor of PR down-regulation. In sum, we demonstrate that MAPK-mediated cell signaling differentially controls PRA/PRB expression ratio at posttranslational level through ligand-sensitive processes. Imbalance in PRA/PRB ratio frequently associated with carcinogenesis might be a direct consequence of disorders in MAPK signaling that might switch cellular responses to hormonal stimuli and contribute towards pathogenesis.