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有機硝酸血管拡張薬（ORN）は、一酸化窒素（NO）の代謝放出を通じて薬理学的効果を発揮します。ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH2）は、ニトログリセリン（NTG）からの解放の原因となる主要な酵素ですが、他のORNに対する活性はありません。サイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼ（AldH1A1）はNTGからNOを生成できますが、他のORNに対するその活性は不明です。精製された酵素を使用して、両方のアイソフォームがNTG、イソソルバイドジニトレート（ISDN）、およびニコロランディルからNOを解放できることを示しましたが、ALDH1A1代謝等型等塩性-2-モノオン酸塩とイソソールバイド-5-モノトライト（IS-5-MN）のみを示しました。精製酵素、0.1 mM NTGおよび1 mM ISDNを強力に不活性化したALDH1A1（コントロール活動のそれぞれ21.9％±11.1％および0.44％±1.04％に）とALDH2（残りの活動なしおよび4.57％±7.922.922.922.922±7.92±7.92±7.92±7.92.92.92.92±1.04％までの10分間のインキュベーションに続いて対照活動のそれぞれ）、1 mm IS-5-mnはALDH1A1の適度な不活性化のみを発揮しました（コントロールの89％±4.3％に減少）。血管EC（50）濃度でインキュベートした肝臓ホモジネートにおける細胞質ALDHは、NTG（コントロール活性の45.1％±8.1％）によって不活性化され、ミトコンドリアALDHはNTGおよびニコランシル（68.2％±10.0％および78.7％）によって不活性化されました。それぞれ±19.8％のコントロール）。部位指向の突然変異誘発を介して、Aldh2（Cys-319）およびAldh1a1（Cys-303）のORN代謝の活性部位は、脱水酵素活性の原因となる人と同一であることがわかりました。ALDH1A1のシステイン-302およびALDH2のグルタミン酸-504は、ORN代謝の速度を調節することがわかった。これらの研究は、ORNに対するALDH2およびALDH1A1の基質選択性、不活性化、および活性部位のさらなる特性評価を提供します。
有機硝酸血管拡張薬（ORN）は、一酸化窒素（NO）の代謝放出を通じて薬理学的効果を発揮します。ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ALDH2）は、ニトログリセリン（NTG）からの解放の原因となる主要な酵素ですが、他のORNに対する活性はありません。サイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼ（AldH1A1）はNTGからNOを生成できますが、他のORNに対するその活性は不明です。精製された酵素を使用して、両方のアイソフォームがNTG、イソソルバイドジニトレート（ISDN）、およびニコロランディルからNOを解放できることを示しましたが、ALDH1A1代謝等型等塩性-2-モノオン酸塩とイソソールバイド-5-モノトライト（IS-5-MN）のみを示しました。精製酵素、0.1 mM NTGおよび1 mM ISDNを強力に不活性化したALDH1A1（コントロール活動のそれぞれ21.9％±11.1％および0.44％±1.04％に）とALDH2（残りの活動なしおよび4.57％±7.922.922.922.922±7.92±7.92±7.92±7.92.92.92.92±1.04％までの10分間のインキュベーションに続いて対照活動のそれぞれ）、1 mm IS-5-mnはALDH1A1の適度な不活性化のみを発揮しました（コントロールの89％±4.3％に減少）。血管EC（50）濃度でインキュベートした肝臓ホモジネートにおける細胞質ALDHは、NTG（コントロール活性の45.1％±8.1％）によって不活性化され、ミトコンドリアALDHはNTGおよびニコランシル（68.2％±10.0％および78.7％）によって不活性化されました。それぞれ±19.8％のコントロール）。部位指向の突然変異誘発を介して、Aldh2（Cys-319）およびAldh1a1（Cys-303）のORN代謝の活性部位は、脱水酵素活性の原因となる人と同一であることがわかりました。ALDH1A1のシステイン-302およびALDH2のグルタミン酸-504は、ORN代謝の速度を調節することがわかった。これらの研究は、ORNに対するALDH2およびALDH1A1の基質選択性、不活性化、および活性部位のさらなる特性評価を提供します。
Organic nitrate vasodilators (ORN) exert their pharmacologic effects through the metabolic release of nitric oxide (NO). Mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALDH2) is the principal enzyme responsible for NO liberation from nitroglycerin (NTG), but lacks activity towards other ORN. Cytosolic aldehyde dehydrogenase (ALDH1a1) can produce NO from NTG, but its activity towards other ORN is unknown. Using purified enzymes, we showed that both isoforms could liberate NO from NTG, isosorbide dinitrate (ISDN), and nicrorandil, while only ALDH1a1 metabolized isosorbide-2-mononitrate and isosorbide-5-mononitrate (IS-5-MN). Following a 10-min incubation with purified enzyme, 0.1 mM NTG and 1 mM ISDN potently inactivated ALDH1a1 (to 21.9% ± 11.1% and 0.44% ± 1.04% of control activity, respectively) and ALDH2 (no activity remaining and 4.57% ± 7.92% of control activity, respectively), while 1 mM IS-5-MN exerted only modest inactivation of ALDH1a1 (reduced to 89% ± 4.3% of control). Cytosolic ALDH in hepatic homogenates incubated at the vascular EC(50) concentrations of ORN was inactivated by NTG (to 45.1% ± 8.1% of control activity) while mitochondrial ALDH was inactivated by NTG and nicorandil (to 68.2% ± 10.0% and 78.7% ± 19.8% of control, respectively). Via site-directed mutagenesis, the active sites of ORN metabolism of ALDH2 (Cys-319) and ALDH1a1 (Cys-303) were found to be identical to those responsible for their dehydrogenase activity. Cysteine-302 of ALDH1a1 and glutamate-504 of ALDH2 were found to modulate the rate of ORN metabolism. These studies provide further characterization of the substrate selectivity, inactivation, and active sites of ALDH2 and ALDH1a1 toward ORN.
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