細胞外プログラヌリンは、生存シグナル伝達を活性化することにより、皮質ニューロンを有毒なin辱から保護します

グルタミン酸興奮毒性や酸化ストレスなどの毒性in辱による損傷を減らすために、ニューロンは神経保護メカニズムの配列を展開する可能性があります。最近の報告によると、プログランリン（PGRN）遺伝子ヌルまたは不活性タンパク質につながるミスセンス変異は、前頭側頭葉変性（FTLD）に関連しており、特定の神経集団の生存には機能性PGRNの完全な発現が必要であることが示唆されています。ここでは、細胞外PGRNがニューロンMEK/細胞外調節キナーゼ（ERK）/P90リボソームS6キナーゼ（P90RSK）のリン酸化/活性化を刺激することを示しています。グルタミン酸または酸化ストレスによる。MEK/ERK/P90RSKシグナル伝達の薬理学的阻害は、MEK/ERK/P90RSKまたはPI3K/AKTのいずれかのいずれかのいずれかのいずれかの阻害中に、グルタミン酸毒性に対するPGRN誘導リン酸化と神経保護をブロックします。両方の経路の阻害は、両方の経路がPGRNの神経保護活性に寄与することを示唆するMPP（+）毒性に対するPGRN依存性神経保護に対する相乗効果をもたらしました。細胞外PGRNは、神経保護活性が全長タンパク質に関連していることを示す神経培養で著しく安定しています。一緒に、我々のデータは、細胞外PGRNが神経保護因子として作用し、FTLDの機能性脳PGRNの減少が生存シグナル伝達の減少をもたらし、興奮毒性と酸化ストレスに対する神経保護を減少させ、神経細胞死を促進するという仮説を支持することを示しています。細胞外Pgrnが毒性in辱に対する神経保護機能を持っていることは、このタンパク質のin vitro調製が治療的に使用される可能性があることを示唆しています。

To reduce damage from toxic insults such as glutamate excitotoxicity and oxidative stresses, neurons may deploy an array of neuroprotective mechanisms. Recent reports show that progranulin (PGRN) gene null or missense mutations leading to inactive protein, are linked to frontotemporal lobar degeneration (FTLD), suggesting that survival of certain neuronal populations needs full expression of functional PGRN. Here we show that extracellular PGRN stimulates phosphorylation/activation of the neuronal MEK/extracellular regulated kinase (ERK)/p90 ribosomal S6 kinase (p90RSK) and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/Akt cell survival pathways and rescues cortical neurons from cell death induced by glutamate or oxidative stress. Pharmacological inhibition of MEK/ERK/p90RSK signaling blocks the PGRN-induced phosphorylation and neuroprotection against glutamate toxicity while inhibition of either MEK/ERK/p90RSK or PI3K/Akt blocks PGRN protection against neurotoxin MPP(+). Inhibition of both pathways had synergistic effects on PGRN-dependent neuroprotection against MPP(+) toxicity suggesting both pathways contribute to the neuroprotective activities of PGRN. Extracellular PGRN is remarkably stable in neuronal cultures indicating neuroprotective activities are associated with full-length protein. Together, our data show that extracellular PGRN acts as a neuroprotective factor and support the hypothesis that in FTLD reduction of functional brain PGRN results in reduced survival signaling and decreased neuronal protection against excitotoxicity and oxidative stress leading to accelerated neuronal cell death. That extracellular PGRN has neuroprotective functions against toxic insults suggests that in vitro preparations of this protein may be used therapeutically.