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Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals2011Nov01Vol.39issue(11)

ヒト肝臓ミクロソームにおけるin vitroシトクロムP4501A2媒介フェナセチンOデチル化に対するジメチルスルホキシドの効果

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
概要
Abstract

この研究では、ヒト肝臓ミクロソームにおけるフェナセチンのCYP1A2媒介代謝に対するジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、およびメタノールの効果を報告します。フェナセチンO-デエチル化は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析を使用して代謝産物であるアセトアミノフェンを定量化するCYP1A2の好ましいプローブ反応です。DMSOは、低濃度(0.1%)でもCYP1A2を介したフェナセチンOデエチル化を阻害することがわかった(0.1%)。アセトニトリルは、濃度で最大2%のフェナセチンOデエチル化活性を有意に変化させませんでした。メタノールが最大2%のレベルで存在したとき、フェナセチンOデエチル化に影響はありませんでした。0.1%の濃度がフェナセチンの代謝に強く影響を与えたため、DMSOレベルは0.05%より低い状態に保つ必要があることがわかりました。これらの発見は、in vitro代謝研究、特に治験化合物の代謝を評価する必要がある研究を設計する際に考慮すべきであり、結果を混乱させるでしょう。この研究の結果は、メタノールが適切な溶媒であり、CYP1A2を介したフェナセチンOデエチル化に有意な影響がないことを示しています。

この研究では、ヒト肝臓ミクロソームにおけるフェナセチンのCYP1A2媒介代謝に対するジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、およびメタノールの効果を報告します。フェナセチンO-デエチル化は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析を使用して代謝産物であるアセトアミノフェンを定量化するCYP1A2の好ましいプローブ反応です。DMSOは、低濃度(0.1%)でもCYP1A2を介したフェナセチンOデエチル化を阻害することがわかった(0.1%)。アセトニトリルは、濃度で最大2%のフェナセチンOデエチル化活性を有意に変化させませんでした。メタノールが最大2%のレベルで存在したとき、フェナセチンOデエチル化に影響はありませんでした。0.1%の濃度がフェナセチンの代謝に強く影響を与えたため、DMSOレベルは0.05%より低い状態に保つ必要があることがわかりました。これらの発見は、in vitro代謝研究、特に治験化合物の代謝を評価する必要がある研究を設計する際に考慮すべきであり、結果を混乱させるでしょう。この研究の結果は、メタノールが適切な溶媒であり、CYP1A2を介したフェナセチンOデエチル化に有意な影響がないことを示しています。

In this study, we report the effect of dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, and methanol on the CYP1A2-mediated metabolism of phenacetin in human liver microsomes. Phenacetin O-deethylation is the preferred probe reaction for CYP1A2, in which the metabolite, acetaminophen, is quantified using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. DMSO was found to inhibit CYP1A2-mediated phenacetin O-deethylation even at low concentrations (0.1%). Acetonitrile did not significantly change the phenacetin O-deethylation activity at concentrations up to 2%. There was no effect on the phenacetin O-deethylation when methanol was present at levels up to 2%. We found that the DMSO level should be kept lower than 0.05% because a concentration of 0.1% strongly affected the metabolism of phenacetin. These findings should be taken into consideration when designing in vitro metabolism studies, especially studies in which metabolism of the investigational compound needs to be evaluated, which would confound the results. The findings from this study indicate that methanol is the suitable solvent and has no significant effects on CYP1A2-mediated phenacetin O-deethylation.

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