腎臓と内耳CLC-K塩化物チャネルの分子薬理学

CLC-KチャネルはCLC遺伝子ファミリーに属し、CL（ - ）チャネルとCl（ - ）/H（+）アンチポーターの両方を含む。それらは、小さなタンパク質Barttinとさらに共同組み合わせるホモダイマーを形成します。腎臓では、彼らはNaClの再吸収に関与しています。内耳では、内耳の生産に重要です。CLC-KBの変異は、腎塩の喪失（バター症候群）につながります。Barttinの変異は、難聴にさらにつながります。CLC-Kチャネルは、興味深い潜在的な薬物ターゲットです。CLC-Kチャネルブロッカーは、代替利尿薬としての可能性がありますが、CLC-K活性化因子はバター症候群の患者の治療に使用できます。いくつかの小さな有機酸は、イオン伝導細孔の外部前庭の部位に結合することにより、外側からCLC-Kチャネルを阻害します。10μmを超える親和性を持つベンゾフラン誘導体が発見されました。ニフルム酸（NFA）は、CLC-Kチャネルとの複雑な相互作用を示します。〜1 mM未満では、NFAはCLC-KAを活性化しますが、高濃度ではNFAはチャネル活性を阻害します。NFA分子のリングの共同プラナリティは、その活性作用に不可欠です。変異誘発により、NFAと相互作用するチャネルの潜在的な領域の識別につながりました。CLC-Kチャネルは、pHおよび[Ca（2+）]（ext）によっても変調されます。低pHでの阻害は、二番目の膜貫通ヘリックスであるヘリックスQの開始時に、his-residueによって媒介されることが示されています。反対側のサブユニットからの2つの酸性残基は、対称的に関連する2つのサブユニットCA（2+）結合部位を形成し、その職業はチャネル活動を増加させます。比較的高い親和性CLC-Kブロッカーは、すでに有用な薬物の開発のリードとして機能する可能性があります。一方、CLC-KポテンショテアNFAは親和性が非常に低く、非ステロイド性抗炎症薬であるため、重要な副作用が発生すると予想されます。より具体的で強力なアクティベーターが必要であり、NFAの活性化の根底にある分子メカニズムを理解することが重要です。

CLC-K channels belong to the CLC gene family, which comprises both Cl(-) channels and Cl(-)/H(+) antiporters. They form homodimers which additionally co-assemble with the small protein barttin. In the kidney, they are involved in NaCl reabsorption; in the inner ear they are important for endolymph production. Mutations in CLC-Kb lead to renal salt loss (Bartter's syndrome); mutations in barttin lead additionally to deafness. CLC-K channels are interesting potential drug targets. CLC-K channel blockers have potential as alternative diuretics, whereas CLC-K activators could be used for the treatment of patients with Bartter's syndrome. Several small organic acids inhibit CLC-K channels from the outside by binding to a site in the external vestibule of the ion conducting pore. Benzofuran derivatives with affinities better than 10 μM have been discovered. Niflumic acid (NFA) exhibits a complex interaction with CLC-K channels. Below ∼1 mM, NFA activates CLC-Ka, whereas at higher concentrations NFA inhibits channel activity. The co-planarity of the rings of the NFA molecule is essential for its activating action. Mutagenesis has led to the identification of potential regions of the channel that interact with NFA. CLC-K channels are also modulated by pH and [Ca(2+)](ext). The inhibition at low pH has been shown to be mediated by a His-residue at the beginning of helix Q, the penultimate transmembrane helix. Two acidic residues from opposite subunits form two symmetrically related intersubunit Ca(2+) binding sites, whose occupation increases channel activity. The relatively high affinity CLC-K blockers may already serve as leads for the development of useful drugs. On the other hand, the CLC-K potentiator NFA has a quite low affinity, and, being a non-steroidal anti-inflammatory drug, can be expected to exert significant side effects. More specific and more potent activators will be needed and it will be important to understand the molecular mechanisms that underlie NFA activation.