選択的阻害剤ナナオマイシンAによるヒトDNAメチルトランスフェラーゼ3bの分子動力学シミュレーションA

DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）は、ゲノムのエピジェネティックな調節に関与しており、癌や他の疾患における治療介入の有望な標的です。これまで、DNMTSの分子ダイナミクスに関して非常に限られた情報が利用可能でした。天然産物ナナオマイシンAは、ゲノム脱メチル化を誘導するDNMT3Bの最初の選択的阻害剤です。ここでは、補因子S-アデノシル-L-メチオニン（SAM）の存在なしにナナオマイシンAに結合したヒトDNMT3Bの長い（> 100NS）分子動力学シミュレーションを報告します。サムは、ナナオマイシンAのDNMT3Bへの結合を好むと結論付けました。Nanaomycin AとDNMT3Bとの重要な相互作用には、Arg731、Arg733、Arg832、および触媒Cys651との長続きする相互作用が含まれます。結果は、ナナオマイシンAがメチル化のメカニズムに関与するアミノ酸残基と重要な相互作用を持っているという以前の仮説をさらに支持しています。この研究は、DNMT3Bの最初の分子動力学研究の1つを表しています。この研究の結果は、小分子阻害剤を伴う重要なエピジェネティックな酵素の構造と結合認識プロセスに光を当てました。

DNA methyltransferases (DNMTs) are involved in epigenetic regulation of the genome and are promising targets for therapeutic intervention in cancer and other diseases. Until now, very limited information is available concerning the molecular dynamics of DNMTs. The natural product nanaomycin A is the first selective inhibitor of DNMT3B that induce genomic demethylation. Herein we report long (>100ns) molecular dynamics simulations for human DNMT3B bound to nanaomycin A with and without the presence of the cofactor S-adenosyl-L-methionine (SAM). We concluded that SAM favors the binding of nanaomycin A to DNMT3B. Key interactions of nanaomycin A with DNMT3B involve long lasting interactions with Arg731, Arg733, Arg832, and the catalytic Cys651. Results further support the previous hypothesis that nanaomycin A has key interactions with amino acid residues involved in the mechanism of methylation. This work represents one of the first molecular dynamics studies of DNMT3B. Results of this work shed light on the structure and binding recognition process of a key epigenetic enzyme with a small molecule inhibitor.