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背景：METは、さまざまな腫瘍タイプで遺伝子が増幅される受容体チロシンキナーゼ（RTK）です。肺がんにおけるRTKヘテロダイマレーションの役割とメカニズムをMet Amplificationで調査しました。 方法：RTKアレイを使用して、MET増幅を伴う肺がん細胞のリン酸化RTKを特定しました。免疫沈降、アネキシンV結合、および細胞移動アッセイによるこれらのRTKの作用の役割とメカニズムを調べました。 結果：メット増幅を伴う肺がん細胞の高度にリン酸化されたRTKとしてMETに加えて、表皮成長因子受容体（EGFR）、ヒトEGFR（HER）2、HER3、およびRETを特定しました。免疫沈降により、EGFR、HER2、HER3、およびRETは、それぞれMETだけでヘテロダイマーを形成し、METキナーゼ阻害剤による治療によりこれらの関連性が著しく減少したことが明らかになりました。EGFR、HER2、またはHER3のRNA干渉媒介枯渇は、AKTおよびERKシグナル伝達経路の阻害に関連してアポトーシスを誘発しましたが、HER2またはRETの枯渇は細胞移動とSTAT3シグナル伝達の両方を阻害しました。 結論：我々のデータは、EGFR、HER2、HER3、またはRETとMetのヘテロダイマーが腫瘍の発達に異なる役割を果たしており、Met Amplificationを伴う肺がんのMETのヘテロ二量体化パートナーとしてのトランスリン酸化RTKの機能に関する新しい洞察を提供することを示唆しています。
背景：METは、さまざまな腫瘍タイプで遺伝子が増幅される受容体チロシンキナーゼ（RTK）です。肺がんにおけるRTKヘテロダイマレーションの役割とメカニズムをMet Amplificationで調査しました。 方法：RTKアレイを使用して、MET増幅を伴う肺がん細胞のリン酸化RTKを特定しました。免疫沈降、アネキシンV結合、および細胞移動アッセイによるこれらのRTKの作用の役割とメカニズムを調べました。 結果：メット増幅を伴う肺がん細胞の高度にリン酸化されたRTKとしてMETに加えて、表皮成長因子受容体（EGFR）、ヒトEGFR（HER）2、HER3、およびRETを特定しました。免疫沈降により、EGFR、HER2、HER3、およびRETは、それぞれMETだけでヘテロダイマーを形成し、METキナーゼ阻害剤による治療によりこれらの関連性が著しく減少したことが明らかになりました。EGFR、HER2、またはHER3のRNA干渉媒介枯渇は、AKTおよびERKシグナル伝達経路の阻害に関連してアポトーシスを誘発しましたが、HER2またはRETの枯渇は細胞移動とSTAT3シグナル伝達の両方を阻害しました。 結論：我々のデータは、EGFR、HER2、HER3、またはRETとMetのヘテロダイマーが腫瘍の発達に異なる役割を果たしており、Met Amplificationを伴う肺がんのMETのヘテロ二量体化パートナーとしてのトランスリン酸化RTKの機能に関する新しい洞察を提供することを示唆しています。
BACKGROUND: MET is a receptor tyrosine kinase (RTK) whose gene is amplified in various tumour types. We investigated the roles and mechanisms of RTK heterodimerisation in lung cancer with MET amplification. METHODS: With the use of an RTK array, we identified phosphorylated RTKs in lung cancer cells with MET amplification. We examined the roles and mechanisms of action of these RTKs with immunoprecipitation, annexin V binding, and cell migration assays. RESULTS: We identified epidermal growth factor receptor (EGFR), human EGFR (HER)2, HER3, and RET in addition to MET as highly phosphorylated RTKs in lung cancer cells with MET amplification. Immunoprecipitation revealed that EGFR, HER2, HER3, and RET each formed a heterodimer exclusively with MET and that these associations were markedly reduced in extent by treatment with a MET kinase inhibitor. RNA interference-mediated depletion of EGFR, HER2, or HER3 induced apoptosis in association with inhibition of AKT and ERK signalling pathways, whereas depletion of HER2 or RET inhibited both cell migration and STAT3 signalling. CONCLUSION: Our data suggest that heterodimers of MET with EGFR, HER2, HER3, or RET have differential roles in tumour development, and they provide new insight into the function of trans-phosphorylated RTKs as heterodimerisation partners of MET in lung cancer with MET amplification.
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