成長ホルモンは、脂肪細胞の脂肪分解に依存するメカニズムを介して、線維芽細胞成長因子21の肝産生を誘導します

線維芽細胞成長因子（FGF）21および成長ホルモン（GH）は、グルコースと脂質代謝の調節に重要な役割を果たす代謝ホルモンです。両方のホルモンは、断食に応じて誘導され、脂肪分解を調節するために脂肪細胞に対する作用を発揮します。ただし、これら2つのホルモン間の分子相互作用は不明のままです。ここでは、脂肪細胞における脂肪分解の調節に関するGHとFGF21の間にフィードバックループの存在を示します。C57マウスへのGHの単一のボーラス注射は、肝臓でのFGF21のmRNAとタンパク質の両方の発現を急激に増加させ、それにより血清FGF21濃度の顕著な上昇をもたらします。肝臓FGF21産生に対するGHのこのような刺激効果は、脂肪分解阻害剤ナイアシンによるマウスの前処理によって廃止されます。肝臓外植片またはHepG2肝細胞のいずれかをGHとの直接インキュベーションは、FGF21発現に影響を与えません。一方、HEPG2細胞のFGF21産生は、高濃度の遊離脂肪酸（FFA）を含むGH処理脂肪組織外植片から採取された条件付けされた培地とのインキュベーションによって有意に誘導されます。さらなる分析により、GH誘発性脂肪分解によって放出されるFFAは、転写因子PPARαの活性化により肝臓FGF21発現を刺激することが示されています。FGF21-nullマウスでは、GH誘発性脂肪分解の大きさと持続時間の両方が、野生型の同腹仔のものよりも有意に高い。まとめると、これらの発見は、GH誘発性肝FGF21産生が脂肪組織から放出されたFFAによって媒介され、FGF21の上昇が脂肪細胞のGH刺激脂肪分解を終了する負のフィードバック信号として作用することを示唆しています。

Fibroblast growth factor (FGF) 21 and growth hormone (GH) are metabolic hormones that play important roles in regulating glucose and lipid metabolism. Both hormones are induced in response to fasting and exert their actions on adipocytes to regulate lipolysis. However, the molecular interaction between these two hormones remains unclear. Here we demonstrate the existence of a feedback loop between GH and FGF21 on the regulation of lipolysis in adipocytes. A single bolus injection of GH into C57 mice acutely increases both mRNA and protein expression of FGF21 in the liver, thereby leading to a marked elevation of serum FGF21 concentrations. Such a stimulatory effect of GH on hepatic FGF21 production is abrogated by pretreatment of mice with the lipolysis inhibitor niacin. Direct incubation of either liver explants or human HepG2 hepatocytes with GH has no effect on FGF21 expression. On the other hand, FGF21 production in HepG2 cells is significantly induced by incubation with the conditioned medium harvested from GH-treated adipose tissue explants, which contains high concentrations of free fatty acids (FFA). Further analysis shows that FFA released by GH-induced lipolysis stimulates hepatic FGF21 expression by activation of the transcription factor PPARα. In FGF21-null mice, both the magnitude and duration of GH-induced lipolysis are significantly higher than those in their wild type littermates. Taken together, these findings suggest that GH-induced hepatic FGF21 production is mediated by FFA released from adipose tissues, and elevated FGF21 in turn acts as a negative feedback signal to terminate GH-stimulated lipolysis in adipocytes.