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多くの選択的ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤が、認知のいくつかのげっ歯類モデルの学習を改善することが実証されています。統合失調症は、前頭葉依存性認知機能の障害（作業記憶や認知の柔軟性など）に関連していることを考えると、PDE阻害剤が統合失調症に関連する認知障害を減衰させるかどうかを調べました。N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体機能の持続的な抑制は、統合失調症で報告された変化に似たパターンで、新皮質および辺縁領域の永続的な構造変化をもたらします。この類似性は、NMDA受容体拮抗薬（例えば、Phencyclidine、PCP）による亜慢性治療が、統合失調症に関連する神経生物学的および関連する認知障害の有用な前臨床モデルである可能性があることを示唆しています。雄の長evansラットを亜慢性PCP（5 mg/kg、IP、BID、7 d）または生理食塩水で治療し、cAMPの両方の細胞内レベルの両方を調節することが実証されているPDE阻害剤の選択用量で急性治療の効果を調べました。および/またはCGMP、および認知機能を改善する。実行機能を評価するために、人間や非人間の霊長類で使用されるものと同様に、認知的柔軟性の表現的intimension（ED/ID）テストを使用しました。PCPによるサブクロニック治療は、生理食塩水処理されたコントロール動物と比較した場合、他の識別問題の重大な障害なしに、EDシフト（EDS）のパフォーマンスに選択的障害をもたらしました。評価された4つのPDEIの選択された用量（PDE2：BAY 60-7550; PDE4：ROLIPRAM; PDE5：SILDENAFIL; PDE10A：パパベリン）は、EDSパフォーマンスにおけるこの認知不足を大幅に減衰させることができました。これは、この実行機能のこのげっ歯類モデルが、PDE阻害に起因する細胞内効果の認知効果に敏感であることを示唆しています。一緒に、これらのデータは、PDE活性の阻害が重要な症状として認知機能障害を特徴とする神経精神障害に関連する認知を改善するための貴重な治療標的を表していることを示唆しています。
多くの選択的ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤が、認知のいくつかのげっ歯類モデルの学習を改善することが実証されています。統合失調症は、前頭葉依存性認知機能の障害（作業記憶や認知の柔軟性など）に関連していることを考えると、PDE阻害剤が統合失調症に関連する認知障害を減衰させるかどうかを調べました。N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体機能の持続的な抑制は、統合失調症で報告された変化に似たパターンで、新皮質および辺縁領域の永続的な構造変化をもたらします。この類似性は、NMDA受容体拮抗薬（例えば、Phencyclidine、PCP）による亜慢性治療が、統合失調症に関連する神経生物学的および関連する認知障害の有用な前臨床モデルである可能性があることを示唆しています。雄の長evansラットを亜慢性PCP（5 mg/kg、IP、BID、7 d）または生理食塩水で治療し、cAMPの両方の細胞内レベルの両方を調節することが実証されているPDE阻害剤の選択用量で急性治療の効果を調べました。および/またはCGMP、および認知機能を改善する。実行機能を評価するために、人間や非人間の霊長類で使用されるものと同様に、認知的柔軟性の表現的intimension（ED/ID）テストを使用しました。PCPによるサブクロニック治療は、生理食塩水処理されたコントロール動物と比較した場合、他の識別問題の重大な障害なしに、EDシフト（EDS）のパフォーマンスに選択的障害をもたらしました。評価された4つのPDEIの選択された用量（PDE2：BAY 60-7550; PDE4：ROLIPRAM; PDE5：SILDENAFIL; PDE10A：パパベリン）は、EDSパフォーマンスにおけるこの認知不足を大幅に減衰させることができました。これは、この実行機能のこのげっ歯類モデルが、PDE阻害に起因する細胞内効果の認知効果に敏感であることを示唆しています。一緒に、これらのデータは、PDE活性の阻害が重要な症状として認知機能障害を特徴とする神経精神障害に関連する認知を改善するための貴重な治療標的を表していることを示唆しています。
A number of selective phosphodiesterase (PDE) inhibitors have been demonstrated to improve learning in several rodent models of cognition. Given that schizophrenia is associated with impairments in frontal lobe-dependent cognitive functions (e.g., working memory and cognitive flexibility), we examined whether PDE inhibitors would attenuate cognitive deficits associated with schizophrenia. Persistent suppression of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function produces enduring structural changes in neocortical and limbic regions in a pattern similar to changes reported in schizophrenia. This similarity suggests that subchronic treatment with NMDA receptor antagonists (e.g., phencyclidine, PCP) may represent a useful preclinical model of neurobiological and related cognitive deficits associated with schizophrenia. We treated male Long-Evans rats with subchronic PCP (5 mg/kg, ip, BID, 7 d) or saline and then examined the effects of acute treatment with selected doses of PDE inhibitors that have been demonstrated to regulate both intracellular levels of cAMP and/or cGMP, and to improve cognitive function. We used an extradimensional-intradimensional (ED/ID) test of cognitive flexibility similar to those used in humans and non-human primates for assessing executive function. Subchronic treatment with PCP produced a selective impairment on ED shift (EDS) performance without significant impairment on any other discrimination problem when compared to saline-treated control animals. Selected doses of the four PDEIs evaluated (PDE2: BAY 60-7550; PDE4: rolipram; PDE5: sildenafil; PDE10A: papaverine) were able to significantly attenuate this cognitive deficit in EDS performance. This suggests that this rodent model of executive function was sensitive to pro-cognitive effects of intracellular effects resulting from PDE inhibition. Together, these data suggest that inhibition of PDE activity may represent valuable therapeutic targets to improve cognition associated with neuropsychiatric disorders that feature cognitive dysfunction as a key symptom.
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