KRASの活性化またはPTEN損失のいずれかが同様に、卵巣および精巣における顆粒膜細胞腫瘍の発達を促進するために、支配的な安定性CTNNB1誘導遺伝プログラムを強化します

WNT、RASまたはホスホイノシチド3-キナーゼシグナル伝達経路は、卵巣濾胞発達の特定の段階を制御します。in vivoの卵胞発達中の顆粒膜細胞におけるこれらの経路の機能的相互作用を分析するために、特定の変異マウスモデルを生成しました。顆粒膜細胞におけるWntシグナル伝達エフェクターβ-カテニン（CTNNB1）の安定した活性化は、後期に顆粒膜細胞腫瘍（GCT）に発生するか、または腫瘍抑制性遺伝子PTENの標的削除に続いて発症する前悪性病変の形成をもたらします。逆に、発癌性KRA（G12D）の発現は、顆粒膜細胞の増殖、分化、アポトーシスを劇的に阻止し、その結果、卵巣に蓄積しない小さな異常な卵胞様構造が卵巣に蓄積されます。顆粒膜細胞におけるKRAS（G12D）の強力な抗増殖効果のために、KRAS（G12D）がCTNNB1変異マウスの卵胞における妊娠前の病変と腫瘍形成をブロックするかどうかを判断しようとしました。予想外に、トランスジェニックCTNNB1; KRAS変異マウスは、GC増殖の増加、アポトーシスの減少、および分化の障害を示し、CTNNB1; PTEN-MUTANTマウスと同様の方法で早期死につながる早期発症GCTを発症しました。マイクロアレイと逆転写-PCR分析により、CTNNB1によって誘導される遺伝子調節プロセスは、非常に類似したパターンと程度のKRAS活性化またはPTENの損失によって主に強化されたことが明らかになりました。セルトリ細胞におけるCTNNB1およびKRAの付随する活性化は、卵巣のGCTで観察されたものを部分的に重複させる遺伝子発現パターンを示した精巣顆粒膜細胞腫瘍を引き起こしました。本明細書で分析された変異は、まだヒトの成人GCTに関連していないが、CTNNB1が変異している他の組織の幼虫GCTまたは腫瘍に関連している可能性がある。重要なことに、結果は、CTNNB1がこれらのコンテキストでドライバーであり、KRAS（G12D）とPTEN損失がCTNNB1によって動き始めたプログラムを促進するという強力な証拠を提供します。

WNT, RAS or phosphoinositide 3-kinase signaling pathways control specific stages of ovarian follicular development. To analyze the functional interactions of these pathways in granulosa cells during follicular development in vivo, we generated specific mutant mouse models. Stable activation of the WNT signaling effector β-catenin (CTNNB1) in granulosa cells results in the formation of premalignant lesions that develop into granulosa cell tumors (GCTs) spontaneously later in life or following targeted deletion of the tumor suppressor gene Pten. Conversely, expression of oncogenic KRAS(G12D) dramatically arrests proliferation, differentiation and apoptosis in granulosa cells, and consequently, small abnormal follicle-like structures devoid of oocytes accumulate in the ovary. Because of the potent anti-proliferative effects of KRAS(G12D) in granulosa cells, we sought to determine whether KRAS(G12D) would block precancerous lesion and tumor formation in follicles of the CTNNB1-mutant mice. Unexpectedly, transgenic Ctnnb1;Kras-mutant mice exhibited increased GC proliferation, decreased apoptosis and impaired differentiation and developed early-onset GCTs leading to premature death in a manner similar to the Ctnnb1;Pten-mutant mice. Microarray and reverse transcription-PCR analyses revealed that gene regulatory processes induced by CTNNB1 were mostly enhanced by either KRAS activation or Pten loss in remarkably similar patterns and degree. The concomitant activation of CTNNB1 and KRAS in Sertoli cells also caused testicular granulosa cell tumors that showed gene expression patterns that partially overlapped those observed in GCTs of the ovary. Although the mutations analyzed herein have not yet been linked to adult GCTs in humans, they may be related to juvenile GCTs or to tumors in other tissues where CTNNB1 is mutated. Importantly, the results provide strong evidence that CTNNB1 is the driver in these contexts and that KRAS(G12D) and Pten loss promote the program set in motion by the CTNNB1.