ヒトリグのような受容体ファミリーでのウイルス圧の選択的フットプリント

Rig-I様受容体（RLRS） - Rig-I、IFIH1（またはMDA5）、およびLGP2-は、宿主細胞のサイトゾルでRNAウイルスを感知する上で主要な役割を果たすため、自然免疫系の重要な主体であると考えられています。抗ウイルス性免疫におけるRLRファミリーのますます重要性がますます認識されているにもかかわらず、人間の異なるメンバーの進化的歴史を比較しようとしている集団遺伝的研究はまだありません。ここでは、さまざまな民族の起源の個人のパネルのRLRに自然に発生する遺伝的変異のレベルを特徴づけて、この微生物センサーのファミリーに自然選択がどの程度機能したかを評価しました。我々の結果は、特にヘリカーゼドメインでのRIG-Iでのアミノ酸を変化させる変動は、IFIH1およびLGP2のアミノ酸変動が進化的制約の下にあり、多数のRNAウイルスおよび/またはウイルス基質の拘束に関連する機能的制約を感知する上でのRIG-Iの重要な役割を反映していることを示しています。このような進化的制約は、IFIH1とLGP2でよりリラックスしており、特定のヒト集団で適応的に進化したようです。特に、IFIH1（R460HおよびR843H）の2つの非同一性多型を含む、陽性選択の署名を示すいくつかの変異を特定し、LGP2（Q425R）の1つを含め、IFIHによるRNAウイルスの検知に関連する選択的利点とLGP2の規制媒介性を示唆しています。これらの突然変異のいくつかが自己免疫障害を発症するリスクの変化と関連しているという事実に照らして、私たちの研究は、感染と自己免疫の間の進化的対立の追加の例を提供します。

The RIG-I-like receptors (RLRs)--RIG-I, IFIH1 (or MDA5) and LGP2--are thought to be key actors in the innate immune system, as they play a major role in sensing RNA viruses in the cytosol of host cells. Despite the increasingly recognized importance of the RLR family in antiviral immunity, no population genetic studies have yet attempted to compare the evolutionary history of its different members in humans. Here, we characterized the levels of naturally occurring genetic variation in the RLRs in a panel of individuals of different ethnic origins, to assess to what extent natural selection has acted on this family of microbial sensors. Our results show that amino acid-altering variation at RIG-I, particularly in the helicase domain, has been under stronger evolutionary constraint than that at IFIH1 and LGP2, reflecting an important role for RIG-I in sensing numerous RNA viruses and/or functional constraints related to the binding of viral substrates. Such evolutionary constraints have been much more relaxed at IFIH1 and LGP2, which appear to have evolved adaptively in specific human populations. Notably, we identified several mutations showing signatures of positive selection, including two non-synonymous polymorphisms in IFIH1 (R460H and R843H) and one in LGP2 (Q425R), suggesting a selective advantage related to the sensing of RNA viruses by IFIH and to the regulatory functions of LGP2. In light of the fact that some of these mutations have been associated with altered risks of developing autoimmune disorders, our study provides an additional example of the evolutionary conflict between infection and autoimmunity.