設計による吸入：慢性閉塞性肺疾患の1日1回の治療のためのゆっくりしたオフ速度結合速度論を伴う新規三次アミンムスカリン受容体拮抗薬

慢性閉塞性肺疾患の治療のための吸入された長時間作用型気管支拡張薬としての可能性を示す可能性を示す強力なムスカリンM（3）受容体拮抗薬の新規三次アミンシリーズが説明されています。この一連の化合物に存在するジェミナルジメチル機能は、モルモットの気管ストリップで非常に長期にわたる平滑筋弛緩を媒介するM（3）受容体から非常に長い解離性半減期（遅いオフレート）を付与します。急速な酸化クリアランスとフェノール部分の標的導入を組み合わせて、急速なグルクロン酸化を確保することにより、薬物動態特性の最適化が達成されました。一緒に、これらの属性は吸入後の全身暴露を最小限に抑え、潜在的な薬物薬物相互作用を緩和し、全身的に媒介された有害事象を減らします。化合物47（PF-3635659）は、このシリーズの第II相臨床候補として特定され、in vivoでの作用研究の期間は、人間での1回の使用の可能性を確認しています。

A novel tertiary amine series of potent muscarinic M(3) receptor antagonists are described that exhibit potential as inhaled long-acting bronchodilators for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Geminal dimethyl functionality present in this series of compounds confers very long dissociative half-life (slow off-rate) from the M(3) receptor that mediates very long-lasting smooth muscle relaxation in guinea pig tracheal strips. Optimization of pharmacokinetic properties was achieved by combining rapid oxidative clearance with targeted introduction of a phenolic moiety to secure rapid glucuronidation. Together, these attributes minimize systemic exposure following inhalation, mitigate potential drug-drug interactions, and reduce systemically mediated adverse events. Compound 47 (PF-3635659) is identified as a Phase II clinical candidate from this series with in vivo duration of action studies confirming its potential for once-daily use in humans.