遅延微分方程式を使用した複雑な表現型の機能マッピングのための数学的枠組み

細胞から生物までさまざまなレベルの組織で発生するすべての生物学的現象は、基礎となる成分が動的なシステムとしてモデル化することができ、その生物学的機能を理解するために動的に相互作用します。このようなシステムモデリングアプローチは、生化学的および生物生物学的に詳細な数学モデルの使用を促進し、「生細胞」を記述および定量化し、生物学的システムの行動、発達、機能の詳細かつ正確な理解につながります。ここでは、このアプローチを使用して、長年にわたって分析数学モデリングの最前線にあるサーカディアンリズムシステムの例を使用して、複雑な特性を制御する遺伝子または定量的特性遺伝子座（QTL）をマッピングする方法を説明します。生物学的に意味のある遅延微分方程式（DDE）のシステムを、生物学的プロセスに関与する動的QTLをマッピングするように設計された統計モデルである機能マッピングに統合します。DDEは、時変mRNAおよびタンパク質の存在量の観点から、24時間に近い期間で自律的に持続する振動を生成する概日リズムの能力をモデル化します。機能マッピングの尤度ベースのコンテキスト内にRunge-Kutta 4次アルゴリズムを組み込むことにより、時間変化のmRNAおよびタンパク質の存在とその動的な関連性に対するQTL効果の周期的なパターンを定義する遺伝的パラメーターと、QTLおよびマーカーの連鎖免除を推定する遺伝的パラメーターを推定しました。定期的な振動を保証する適切なパラメーターを選択する方法についての定理を証明します。さらに、シミュレーション研究を使用して、QTLが変化するモデルパラメーターを通じて概日振動の周期と振幅にどのように影響するかを調査しました。このモデルは、QTLの遺伝的効果とリズミカルな応答の相互作用を評価するための定量的フレームワークを提供します。

All biological phenomena occurring at different levels of organization from cells to organisms can be modeled as a dynamic system, in which the underlying components interact dynamically to comprehend its biological function. Such a systems modeling approach facilitates the use of biochemically and biophysically detailed mathematical models to describe and quantify "living cells," leading to an in-depth and precise understanding of the behavior, development and function of a biological system. Here, we illustrate how this approach can be used to map genes or quantitative trait loci (QTLs) that control a complex trait using the example of the circadian rhythm system which has been at the forefront of analytical mathematical modeling for many years. We integrate a system of biologically meaningful delay differential equations (DDEs) into functional mapping, a statistical model designed to map dynamic QTLs involved in biological processes. The DDEs model the ability of circadian rhythm to generate autonomously sustained oscillations with a period close to 24h, in terms of time-varying mRNA and protein abundances. By incorporating the Runge-Kutta fourth order algorithm within the likelihood-based context of functional mapping, we estimated the genetic parameters that define the periodic pattern of QTL effects on time-varying mRNA and protein abundances and their dynamic association as well as the linkage disequilibrium of the QTL and a marker. We prove theorems about how to choose appropriate parameters to guarantee periodic oscillations. We further used simulation studies to investigate how a QTL influences the period and the amplitude of circadian oscillations through changing model parameters. The model provides a quantitative framework for assessing the interplay between genetic effects of QTLs and rhythmic responses.