植物エストロゲンゲニステインは、組織特異的なアンドロゲン受容体変調器です

in vivoの異なる組織におけるアンドロゲンシグナル伝達の研究を可能にするために、ルシフェラーゼ遺伝子構築物をマウスゲノムに挿入することにより、アンドロゲン受容体（AR）レポーターマウス系統を生成しました。コンストラクトは、マウスの性的制限タンパク質遺伝子（SLP-HRE2）からのアンドロゲン応答性要素の4つのコピーと、最小限のチミジンキナーゼプロモーターによって駆動されます。ルシフェラーゼ活性は、前立腺、肺、精巣、脳、骨格筋を含む多くのマウス組織で容易に測定可能であり、テストステロンの投与により、これらの組織のレポーター遺伝子活性の有意な増加が誘発されました。イソフラボノイドゲニステインの消費は、前立腺癌のリスクの低下に関連していますが、AR経路に対するゲニステインの直接的な影響はよく理解されていません。in vivoでのゲニステインのアンドロゲン調節活性を調べるために、雄マウスは毎日5日間のゲニステイン（10 mg/kg）の用量を投与されました。無傷の男性では、ゲニステインは精巣、前立腺、脳で抗アンドロゲン性であり、レポーター遺伝子活性を50〜80％減衰させました。去勢された男性では、ゲニステインは、両方の組織で2倍以上のレポーター遺伝子活性を増加させることにより、前立腺および脳で有意なアンドロゲンアゴニズム活性を示しました。無傷の男性の肺または骨格筋には抗アンドロゲン作用は見られませんでした。同じ実験条件下でのマウス前立腺の遺伝子発現プロファイリングにより、ゲニステインはルシフェラーゼ発現によってレポーターマウスで観察されたものと同様の方法で前立腺におけるアンドロゲン依存性転写プログラムを調節することが明らかになりました。結論として、Genisteinは、すべてのマウス組織ではなく、一部の部分的なアンドロゲンアゴニスト/拮抗薬であり、組織特異的AR変調器と見なされるべきです。

To enable studies of androgen signaling in different tissues in vivo, we generated an androgen receptor (AR) reporter mouse line by inserting a luciferase gene construct into the murine genome. The construct is driven by four copies of androgen-responsive elements from the mouse sex-limited protein gene (slp-HRE2) and a minimal thymidine kinase promoter. Luciferase activity was readily measurable in a number of murine tissues, including prostate, lung, testis, brain, and skeletal muscle, and testosterone administration elicited a significant increase in reporter gene activity in these tissues. Consumption of isoflavonoid genistein is linked to reduced risk of prostate cancer, but direct effects of genistein on the AR pathway are not well understood. To examine androgen-modulating activity of genistein in vivo, male mice received daily doses of genistein (10 mg/kg) for 5 d. In intact males, genistein was antiandrogenic in testis, prostate, and brain, and it attenuated reporter gene activity by 50-80%. In castrated males, genistein exhibited significant androgen agonistic activity in prostate and brain by increasing reporter gene activity over 2-fold in both tissues. No antiandrogenic action was seen in lung or skeletal muscle of intact males. Gene expression profiling of the murine prostate under the same experimental conditions revealed that genistein modulates androgen-dependent transcription program in prostate in a fashion similar to that observed in reporter mice by luciferase expression. In conclusion, genistein is a partial androgen agonist/antagonist in some but not in all mouse tissues and should be considered as a tissue-specific AR modulator.