化学療法剤およびsiRNAによる癌治療における二重変調戦略

5-フルオロウラシル（5-FU）は、ヒト結腸直腸癌（CRC）の治療に最適な薬物と広く考えられています。ただし、主にBcl-2などの抗アポトーシスタンパク質の過剰発現によって引き起こされる5-FU耐性は、最終的に治療失敗につながることがよくあります。ここでは、CRCでの5-FUの有効性に対する小さな干渉RNA（siRNA）（SIBCL-2）を使用して、Bcl-2遺伝子サイレンシングの効果を調査しました。Lipofectamine2000/siRNA LipoplexによるSIBCL-2のトランスフェクションは、DLD-1細胞株（CRC）におけるBcl-2発現を効果的にダウンレギュレートし、5-FUで処理するとin vitroで有意な細胞増殖阻害をもたらします。生体内治療では、5-FUのプロドラッグであるテガフール（TF）の経口製剤であるS-1を使用して、5-FU注入を模倣しました。ポリエチレングリコール（PEG）であるSIBCL-2-リポプレックスとS-1の結合治療は、各単一の治療と比較して、DLD-1異種移植モデルで優れた腫瘍成長抑制を示しました。驚くべきことに、毎日のS-1治療は、腫瘍組織におけるPEGコーティングSIBCL-2-リポプレックスの蓄積を促進しました。癌治療における新しい二重変調戦略を提案します。このことは、化学療法が腫瘍内siRNA送達を促進し、送達されたsiRNAが腫瘍の化学感受性を高めることを提案します。siRNAを含むナノキャリアと化学療法の組み合わせは、腫瘍組織へのsiRNAの限られた送達を補うことができます。さらに、このような変調戦略は、5-FU耐性腫瘍をうまく管理するための有望な治療アプローチと見なされる場合があります。

5-Fluorouracil (5-FU) is broadly considered the drug of choice for treating human colorectal cancer (CRC). However, 5-FU resistance, mainly caused by the overexpression of antiapoptotic proteins such as Bcl-2, often leads ultimately to treatment failure. We here investigated the effect of Bcl-2 gene silencing, using small interfering RNA (siRNA) (siBcl-2), on the efficacy of 5-FU in CRC. Transfection of siBcl-2 by a Lipofectamine2000/siRNA lipoplex effectively downregulated Bcl-2 expression in the DLD-1 cell line (a CRC), resulting in significant cell growth inhibition in vitro upon treatment with 5-FU. For in vivo treatments, S-1, an oral formulation of Tegafur (TF), a prodrug of 5-FU, was used to mimic 5-FU infusion. The combined treatment of polyethylene glycol (PEG)-coated siBcl-2-lipoplex and S-1 showed superior tumor growth suppression in a DLD-1 xenograft model, compared to each single treatment. Surprisingly, daily S-1 treatment enhanced the accumulation of PEG-coated siBcl-2-lipoplex in tumor tissue. We propose a novel double modulation strategy in cancer treatment, in which chemotherapy enhances intratumoral siRNA delivery and the delivered siRNA enhances the chemosensitivity of tumors. Combination of siRNA-containing nanocarriers with chemotherapy may compensate for the limited delivery of siRNA to tumor tissue. In addition, such modulation strategy may be considered a promising therapeutic approach to successfully managing 5-FU-resistant tumors.