in vitroおよびin vivoでのTh17サイトカインとIL-36サイトカインの相互規制：乾癬の病因における意味

蓄積された証拠は、IL-1ファミリーメンバーとTh17サイトカインが乾癬における病原性の役割を持っていることを示しています。皮膚炎症の文脈におけるIL-1様IL-36サイトカインファミリーとTh17サイトカインの調節的相互作用を調査しました。TH17優位の乾癬様動物モデルで、3つのIL-36サイトカインすべての遺伝子発現の増加が観察されました。誘導は、IL-22を中和することによりダウンレギュレートされました。IL-36Sの発現は、IL-17Aおよび腫瘍壊死因子（TNF）-αにより培養された原発性ヒトケラチノサイト（KC）でも誘導され、IL-17AおよびTNF-αと相乗したIL-22。さらに、IL-36は、KCで独自の発現と炎症性メディエーター（TNF-α、IL-6、IL-8）の産生を直接誘導しました。これらの機能は、培養物にIL-17AまたはTNF-αを添加することで著しく強化されました。同様に、IL-36αおよびIL-36βは、抗菌ペプチドのIL-17A媒介誘導を増強しました。最後に、IL-36の遺伝子発現の増加が、乾癬患者の病変におけるTh17サイトカインと相関していることを示しています。我々の結果は、IL-36サイトカインがTh17サイトカインによって調節されているだけでなく、それ自体が発現を調節し、Th17サイトカインの機能を高めることができることを示しています。IL-36とTh17サイトカインの間のフィードバックループは、乾癬組織でのサイトカイン発現の駆動に関与していることを提案します。

Accumulating evidence indicates that IL-1 family members and Th17 cytokines have a pathogenic role in psoriasis. We investigated the regulatory interactions of the IL-1-like IL-36 cytokine family and the Th17 cytokines in the context of skin inflammation. We observed increased gene expression of all three IL-36 cytokines in a Th17-dominant psoriasis-like animal model. The induction was downregulated by neutralizing IL-22. Expression of the IL-36s was also induced in cultured primary human keratinocytes (KC) by IL-17A and tumor necrosis factor (TNF)-α, and IL-22 synergized with IL-17A and TNF-α. Furthermore, the IL-36s directly induced their own expression and the production of proinflammatory mediators (TNF-α, IL-6, IL-8) in KC. These functions were markedly enhanced with the addition of IL-17A or TNF-α to the cultures. Similarly, IL-36α and IL-36β augmented IL-17A-mediated induction of antibacterial peptides. Finally, we show that the increased gene expression of IL-36 correlated with Th17 cytokines in the lesions of psoriatic patients. Our results indicate that the IL-36 cytokines are not only regulated by Th17 cytokines, but that they themselves can regulate the expression and enhance the function of Th17 cytokines. We propose that a feedback loop between the IL-36 and Th17 cytokines is involved in driving cytokine expression in psoriatic tissues.