レボドパ誘発性ジスキネジアとその薬理学的操作の発症と発現の根底にあるメカニズム

レボドパの形でドーパミン補充療法を受けているパーキンソン病（PD）患者のかなりの割合が、治療の主要な複雑な因子になるジスキネジアを発症します。ジスキネシアは、弱いNMDA拮抗薬アマンタジンの共監視または外科的治療（緩和術、DBS）の共監視により、有効性を制限する薬物用量の減少によってのみ効果的に治療できます。これは、なぜジスキネジアがPDで発生するのか、そして薬理学的治療によってどのように避けたり抑制されるかという重要な問題を提起します。このレビューでは、ドーパミン作動性ニューロンのシナプス前変化から大脳基底核機能のシナプス後変化までのシナプス前変化から発現の根底にあるメカニズムのいくつかを評価し、予防と治療への潜在的なアプローチを調べます。これらには、グルタミン酸作動性の神経伝達を直接または間接的に変化させる薬剤がCaの細胞内流入を修正し（2+）、神経一酸化窒素合成酵素による一酸化窒素の形成を減少させるグルタミン酸作動性アプローチが含まれます。。非生理学的形成に関連するジスキネシア誘導におけるセロトニン作動性ニューロンの役割と、ドーパミンおよびセロトニン作動性アゴニストの放出における証拠が増えています。同様に、ノルアドレナリン作動性受容体は、ジスキネシアの強度を変化させるのに役立つ可能性があり、α-2-アドレンセプター拮抗薬は、PDの実験モデルとHINの両方の両方の実験モデルでレボドパ誘発性ジスキネジアの発現を変化させます。最後に、アヘン剤、カンナビノイド、アデノシン、ヒスタミン受容体の操作に基づくジスキネシア治療に対する他の潜在的なアプローチが考慮されます。結論は、レボドパ誘発性ジスキネジアの原因は完全に解明されていないということであり、非ドーパミン作動性メカニズムによる治療への新しいアプローチは、不随意運動の開始と発現を制御するために必要であるということです。

A significant proportion of patients with Parkinson's disease (PD) receiving dopamine replacement therapy in the form of levodopa develop dyskinesia that becomes a major complicating factor in treatment. Dyskinesia can only be effectively treated by a reduction in drug dose, which limits efficacy, by co-administration of the weak NMDA antagonist amantadine or by surgical treatment (pallidotomy, DBS). This raises the important question of why dyskinesia occurs in PD and how it can be avoided or suppressed by pharmacological treatment. This review assesses some of the mechanisms that underlie dyskinesia induction and expression from presynaptic changes in dopaminergic neurones to postsynaptic alterations in basal ganglia function and examines potential approaches to prevention and treatment. These include glutamatergic approaches where agents that directly or indirectly alter glutamatergic neurotransmission modify the intracellular influx of Ca(2+) and reduce the formation of nitric oxide by neuronal nitric oxide synthase that may form an integral component of the complex cascade of events leading to dyskinesia. There is increasing evidence for the role of serotoninergic neurones in dyskinesia induction related to non-physiological formation and release of dopamine and serotoninergic agonists can modify dyskinesia expression. Similarly, noradrenergic receptors may serve to alter dyskinesia intensity and α-2-adrenoceptor antagonists alter the expression of levodopa-induced dyskinesia in both experimental models of PD and in man. Finally, other potential approaches to dyskinesia treatment based on manipulation of opiate, cannabinoid, adenosine and histamine receptors are considered. The conclusion is that the cause of levodopa-induced dyskinesia remains to be fully elucidated and that new approaches to treatment through non-dopaminergic mechanisms are required to control the onset and expression of involuntary movements.