スルファサラジン類似体によるXC⁻輸送体媒介システン摂取の阻害

一連のスルファサラジン類似体を合成し、基質としてのシスチンを使用してシスチン - グルタミン酸アンチポーター系XC⁻をブロックする能力についてテストされました。スルファサラジンのジアゾ群をアルキン群に置き換えると、同様に強力な阻害剤、2-ヒドロキシ-5-（（4-（n-ピリジン-2-イルスルファモイル）フェニル）エチニル）ベンゾ酸6.私たちのSAR研究は、SARの研究がそれを明らかにしたことを明らかにしました。スルファサラジンのカルボキシレート基は、その阻害活性に不可欠ですが、フェノールヒドロキシル基は分散できます。N-ピリジン-2-イルサルファモイル部分を欠く切り捨てられた類似体は、スルファサラジンよりも強力ではありませんでしたが、さまざまな断片の成長アプローチを適用することにより、低分子量のため、より扱いやすいテンプレートとして機能する可能性があります。スルファサラジンがジアゾ結合の切断によって急速に代謝されることを考えると、これらの類似体は、特にin vivo研究のために、システムXC-ブロッカーとしてより望ましい薬理学的プロファイルを持っている可能性があります。

A series of sulfasalazine analogs were synthesized and tested for their ability to block cystine-glutamate antiporter system xc⁻ using L-[(14)C]cystine as a substrate. Replacement of sulfasalazine's diazo group with an alkyne group led to an equally potent inhibitor, 2-hydroxy-5-((4-(N-pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl)ethynyl)benzoic acid 6. Our SAR studies also revealed that the carboxylate group of sulfasalazine is essential for its inhibitory activity while the phenolic hydroxyl group is dispensable. Truncated analogs lacking an N-pyridin-2-ylsulfamoyl moiety were less potent than sulfasalazine, but may serve as more tractable templates because of their low molecular weight by applying a variety of fragment growing approaches. Given that sulfasalazine is rapidly metabolized through cleavage of the diazo bond, these analogs may possess a more desirable pharmacological profile as system xc- blockers, in particular, for in vivo studies.