ボルテゾミブと組み合わせたスベロイラニリドヒドロキサミン酸（SAHA）は、ヒストンのアセチル化とタンパク質ユビキチン化を相乗的に促進することにより、腎癌の成長を阻害します

目的：2つの臨床的に実行可能な薬物、プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブおよびヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤スベロイラニリドヒドロキサミン酸（SAHA）のin vitroおよびin vivoでのヒト腎癌細胞の結合効果を調査する。 材料と方法：腎癌細胞（Caki-1、ACHN、A-498、786-O、769-P）に対するボルテゾミブ（10-20 nm）とSAHA（1-5 µM）の組み合わせの有効性は、MTSアッセイ、コロニー形成アッセイ、細胞周期分析、アポトーシスアッセイによって評価されました。in vivoの有効性は、マウス皮下（s.c.）腫瘍モデルを使用して評価されました。タンパク質ユビキチン化、展開されたタンパク質応答、ヒストンアセチル化、およびHDACの発現の変化は、ウエスタンブロッティングによって評価されました。 結果：SAHAとボルテゾミブの組み合わせにより、アポトーシスが誘導され、相乗的に癌細胞の増殖を阻害しました（併用指数<1）とコロニー形成（P <0.05）。S.C.腫瘍は、SAHA（50 mg/kg）とボルテゾミブ（60 µg/kg）の組み合わせで10日間の治療をモデル化し、腫瘍の成長を著しく阻害しました（P <0.05）。機械的には、サハはボルテゾミブと組み合わせてタンパク質ユビキチン化を相乗的に増強し、HDACの発現を阻害することによりヒストンアセチル化を強化しました。 結論：SAHAとボルテゾミブと組み合わせて、in vitroおよびin vivoでの腎癌細胞の増殖を阻害し、組み合わせの有効性は、ヒストンアセチル化とタンパク質ユビキチン化の相乗的な増強によるものです。

OBJECTIVE: To investigate the combined effect of two clinically feasible drugs, the proteasome inhibitor bortezomib and the histone deacetylase (HDAC) inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), on human renal cancer cells in vitro and in vivo. MATERIALS AND METHODS: The effectiveness of the combination of bortezomib (10-20 nm) and SAHA (1-5 µm) on renal cancer cells (Caki-1, ACHN, A-498, 786-O, 769-P) was assessed by MTS assay, colony formation assay, cell cycle analysis, and apoptosis assay. In vivo efficacy was evaluated using murine subcutaneous (s.c.) tumour models. Protein ubiquitination, unfolded protein response, histone acetylation, and changes in the expression of HDAC were evaluated by western blotting. RESULTS: The combination of SAHA and bortezomib induced apoptosis and inhibited cancer cell proliferation synergistically (combination indices <1) and colony formation significantly (P < 0.05). In s.c. tumour models a 10-day treatment with a combination of SAHA (50 mg/kg) and bortezomib (60 µg/kg) inhibited tumour growth significantly (P < 0.05). Mechanistically, SAHA combined with bortezomib enhanced protein ubiquitination synergistically and enhanced histone acetylation by inhibiting the expression of HDACs. CONCLUSION: SAHA combined with bortezomib inhibits the proliferation of renal cancer cells in vitro and in vivo, and the effectiveness of the combination is due to its synergistic enhancement of histone acetylation and protein ubiquitination.