チロシン10のニトロ化は、アミロイドβ凝集とプラーク形成を批判的に促進します

アルツハイマー病（AD）における炎症反応の一部は、誘導性一酸化窒素シンターゼ（NOS2）のアップレギュレーションであり、NO産生の増加をもたらします。翻訳後タンパク質の修飾を誘導することにより、細胞シグナル伝達に寄与しません。病理学的条件下では、シグナル伝達作用から、ペルオキシ亜鉛岩や二酸化窒素などの二次生成物によるタンパク質チロシン硝酸の形成への移行があります。アミロイドβ（Aβ）をNO標的と特定しました。これは、チロシン10（3NTYR（10）-Aβ）で硝化します。Aβのニトロ化はその凝集を加速し、APP/PS1マウスとAD脳のAβプラークのコアで検出されました。NOS2阻害剤L-NILによるNOS2欠乏症または経口治療により、APP/PS1マウスの3NTYR（10）-Aβ、全体的なAβ沈着および認知機能障害が強く減少しました。さらに、若いAPP/PS1マウスの脳への3NTYR（10）-Aβの注射は、β-アミロイドーシスを誘発しました。これは、ADにおけるNOS2の疾患修飾の役割を示唆しているため、潜在的な治療標的を表しています。

Part of the inflammatory response in Alzheimer's disease (AD) is the upregulation of the inducible nitric oxide synthase (NOS2) resulting in increased NO production. NO contributes to cell signaling by inducing posttranslational protein modifications. Under pathological conditions there is a shift from the signal transducing actions to the formation of protein tyrosine nitration by secondary products like peroxynitrite and nitrogen dioxide. We identified amyloid β (Aβ) as an NO target, which is nitrated at tyrosine 10 (3NTyr(10)-Aβ). Nitration of Aβ accelerated its aggregation and was detected in the core of Aβ plaques of APP/PS1 mice and AD brains. NOS2 deficiency or oral treatment with the NOS2 inhibitor L-NIL strongly decreased 3NTyr(10)-Aβ, overall Aβ deposition and cognitive dysfunction in APP/PS1 mice. Further, injection of 3NTyr(10)-Aβ into the brain of young APP/PS1 mice induced β-amyloidosis. This suggests a disease modifying role for NOS2 in AD and therefore represents a potential therapeutic target.