B細胞および血漿細胞の悪性腫瘍のマウスモデルにおける治療プロテアソーム阻害剤MLN9708の抗腫瘍活性

目的：クラス初のプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（ベルケード）の臨床的成功は、プロテアソームをヒトがんの治療の治療標的として検証しました。MLN9708は、ボルテゾミブと比較して、前臨床研究における薬物動態、薬力学、および抗腫瘍活性を改善した調査プロテアソーム阻害剤です。ここでは、ヒトリンパ腫細胞株および原発性ヒトリンパ腫組織に由来する腫瘍異種移植モデルのさまざまなマウスモデル（MLN9708の生物学的に活性な形態）のin vivo活性の評価に焦点を当てました。血漿細胞悪性腫瘍（PCM）のマウス（GEM）モデル。 実験設計：細胞株由来のOCI-LY10とびまん性大細胞リンパ腫の初代ヒトリンパ腫由来PHTX222L異種移植モデルの両方を使用して、MLN2238およびボルテゾミブの薬力学と抗腫瘍効果を評価しました。IMYC（Cα）/BCL-X（L）GEMモデルを使用して、DE NOVO PCMと全生存率に対する影響を評価しました。IMYC（Cα）/Bcl-X（L）の新しく開発されたDP54-LUCに関連するモデルを使用して、骨溶解性骨疾患に対する抗腫瘍活性と効果を決定しました。 結果：MLN2238は、OCILLY10およびPHTX22Lモデルの両方でボルテゾミブと比較して、薬力学的プロファイルと抗腫瘍活性が改善されています。MLN2238とボルテゾミブの両方が全生存率を延長し、脾腫を減少させ、IMYC（Cα）/BCL-X（L）GEMモデルのIgG2Aレベルを減衰させましたが、MLN2238はDP54-LUCモデルの骨溶解骨疾患を軽減しました。 結論：我々の結果は、B細胞リンパ腫とPCMのさまざまなマウスモデルにおけるMLN2238の抗腫瘍活性を明確に示し、その臨床開発をサポートしています。MLN9708は、複数のフェーズIおよびI/II試験で評価されています。

PURPOSE: The clinical success of the first-in-class proteasome inhibitor bortezomib (VELCADE) has validated the proteasome as a therapeutic target for treating human cancers. MLN9708 is an investigational proteasome inhibitor that, compared with bortezomib, has improved pharmacokinetics, pharmacodynamics, and antitumor activity in preclinical studies. Here, we focused on evaluating the in vivo activity of MLN2238 (the biologically active form of MLN9708) in a variety of mouse models of hematologic malignancies, including tumor xenograft models derived from a human lymphoma cell line and primary human lymphoma tissue, and genetically engineered mouse (GEM) models of plasma cell malignancies (PCM). EXPERIMENTAL DESIGN: Both cell line-derived OCI-Ly10 and primary human lymphoma-derived PHTX22L xenograft models of diffuse large B-cell lymphoma were used to evaluate the pharmacodynamics and antitumor effects of MLN2238 and bortezomib. The iMyc(Cα)/Bcl-X(L) GEM model was used to assess their effects on de novo PCM and overall survival. The newly developed DP54-Luc-disseminated model of iMyc(Cα)/Bcl-X(L) was used to determine antitumor activity and effects on osteolytic bone disease. RESULTS: MLN2238 has an improved pharmacodynamic profile and antitumor activity compared with bortezomib in both OCI-Ly10 and PHTX22L models. Although both MLN2238 and bortezomib prolonged overall survival, reduced splenomegaly, and attenuated IgG2a levels in the iMyc(Cα)/Bcl-X(L) GEM model, only MLN2238 alleviated osteolytic bone disease in the DP54-Luc model. CONCLUSIONS: Our results clearly showed the antitumor activity of MLN2238 in a variety of mouse models of B-cell lymphoma and PCM, supporting its clinical development. MLN9708 is being evaluated in multiple phase I and I/II trials.