TBX1：マウスモデルにおける自閉症スペクトラム障害の危険因子としての22q112遺伝子の識別

双子の研究は、自閉症スペクトラム障害（ASD）の明確な遺伝的基盤を示していますが、遺伝的変異が因果的にASDを因果的に引き起こす正確なメカニズムはあまり理解されていません。染色体22q11.2の3 MBおよびネストされた1.5 MB半分化度を持つ個人は、ASDの遺伝的に識別可能な症例を表しています。ただし、22q11.2欠乏症の最小削除ケースでも30を超える遺伝子が削除されるため、ASDの原因となる個々の22q11.2遺伝子はとらえどころのないままです。ここでは、ASDの行動表現型に対する22q11.2遺伝子であるTBX1の構成的ヘテロ接合性の影響を調べ、マウスにおけるmRNAおよびタンパク質の領域および細胞発現を特徴付けました。Congenic TBX1ヘテロ接合（HT）マウスは、野生型（WT）マウスと比較して、社会的相互作用、超音波発声、記憶ベースの行動代替、作業記憶、および片類軸において損なわれました。これらの表現型は、嗅覚機能の非固有の変化、探索的行動、運動の動き、または不安関連の行動によるものではありませんでした。TBX1 mRNAとタンパク質は、C57BL/6Jマウスの脳全体で遍在的に発現しましたが、タンパク質の発現は、神経新生の能力を出生後に保持する領域で濃縮され、実際には、出生後の増殖細胞がTBX1を発現しました。C57BL/6Jマウスの出生後由来海馬培養細胞では、TBX1レベルは分化中よりも増殖中に高く、神経前駆細胞、未熟および成熟ニューロン、グリア細胞で発現しました。まとめると、我々のデータは、TBX1が、出生後および出生前生成されたニューロンを含む多様な細胞タイプにおけるその役割を通じて、おそらく半分化関連ASDの表現型の原因となる遺伝子であることを示唆しています。

Although twin studies indicate clear genetic bases of autism spectrum disorder (ASD), the precise mechanisms through which genetic variations causally result in ASD are poorly understood. Individuals with 3 Mb and nested 1.5 Mb hemizygosity of the chromosome 22q11.2 represent genetically identifiable cases of ASD. However, because more than 30 genes are deleted even in the minimal deletion cases of 22q11.2 deficiency, the individual 22q11.2 gene(s) responsible for ASD remain elusive. Here, we examined the impact of constitutive heterozygosity of Tbx1, a 22q11.2 gene, on the behavioral phenotypes of ASD and characterized the regional and cellular expression of its mRNA and protein in mice. Congenic Tbx1 heterozygous (HT) mice were impaired in social interaction, ultrasonic vocalization, memory-based behavioral alternation, working memory and thigmotaxis, compared with wild-type (WT) mice. These phenotypes were not due to non-specific alterations in olfactory function, exploratory behavior, motor movement or anxiety-related behavior. Tbx1 mRNA and protein were ubiquitously expressed throughout the brains of C57BL/6J mice, but protein expression was enriched in regions that postnatally retain the capacity of neurogenesis, and in fact, postnatally proliferating cells expressed Tbx1. In postnatally derived hippocampal culture cells of C57BL/6J mice, Tbx1 levels were higher during proliferation than during differentiation, and expressed in neural progenitor cells, immature and matured neurons and glial cells. Taken together, our data suggest that Tbx1 is a gene responsible for the phenotypes of 22q11.2 hemizygosity-associated ASD possibly through its role in diverse cell types, including postnatally and prenatally generated neurons.