リゾホスファチジン酸は、リゾホスファチジン酸受容体3を活性化することにより赤血球生物を誘導します3

細胞外脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸（LPA）は、Gタンパク質共役受容体を活性化することにより、複数の生物活性を発揮します。LPA受容体3（LPA（3））は、内皮分化遺伝子ファミリーのメンバーであり、循環システムの分化と開発を調節します。ただし、LPA受容体（LPAR）と紅斑性の関係はまだ明らかではありません。この研究では、紅斑がLPA（1）とLPA（3）の両方を発現し、ZLPA（3）アンチセンスモルホリノオリゴヌクレオチド注入ゼブラフィッシュ胚で紅斑性欠損が観察されたことがわかりました。ヒトモデルでは、我々の結果は、LPAが血漿を含まない培養におけるエリスロポエチン（EPO）添加により、臍帯血由来のヒト造血幹細胞（HHSC）の赤血球生物を強化したことを示しました。LPA（1）およびLPA（3）の拮抗薬であるKI16425でHHSCを処理した場合、CD71およびGLYAのmRNAおよびタンパク質発現によって検出されたように、HHSCの赤血球生プロセスもブロックされました。ノックダウン研究では、LPA（1）ではなくLPA（3）の特定のノックダウンが赤血球生物をブロックしたことをさらに実証しました。β-カテニンの核への転座、LPAR活性化の下流の応答は、KI16425治療によってブロックされました。さらに、LPAによる赤血球生成のアップレギュレーションは、β-カテニン/T細胞因子経路の阻害剤であるケルセチンによってもブロックされました。さらに、赤血球生成に関するLPAの強化は、転写およびホスファチジルイノシトール3-キナーゼ/AKT活性化のC-Jun活性化キナーゼ/シグナルトランスデューサーと活性化因子をブロックすることにより減少しました。結論として、LPAはLPA（3）を活性化することにより、LPAがEPO依存性赤血球生成に参加していることを最初に報告しました。

Lysophosphatidic acid (LPA), an extracellular lipid mediator, exerts multiple bioactivities through activating G protein-coupled receptors. LPA receptor 3 (LPA(3)) is a member of the endothelial differentiation gene family, which regulates differentiation and development of the circulation system. However, the relationship among the LPA receptors (LPARs) and erythropoiesis is still not clear. In this study, we found that erythroblasts expressed both LPA(1) and LPA(3), and erythropoietic defects were observed in zLPA(3) antisense morpholino oligonucleotide-injected zebrafish embryos. In human model, our results showed that LPA enhanced the erythropoiesis in the cord blood-derived human hematopoietic stem cells (hHSCs) with erythropoietin (EPO) addition in the plasma-free culture. When hHSCs were treated with Ki16425, an antagonist of LPA(1) and LPA(3), erythropoietic process of hHSCs was also blocked, as detected by mRNA and protein expressions of CD71 and GlyA. In the knockdown study, we further demonstrated that specific knockdown of LPA(3), not LPA(1), blocked the erythropoiesis. The translocation of β-catenin into the nucleus, a downstream response of LPAR activation, was blocked by Ki16425 treatment. In addition, upregulation of erythropoiesis by LPA was also blocked by quercetin, an inhibitor of the β-catenin/T-cell factor pathway. Furthermore, the enhancement of LPA on erythropoiesis was diminished by blocking c-Jun-activated kinase/signal transducer and activator of transcription and phosphatidylinositol 3-kinase/AKT activation, the downstream signaling pathways of EPO receptor, suggested that LPA might play a synergistic role with EPO to regulate erythropoietic process. In conclusion, we first reported that LPA participates in EPO-dependent erythropoiesis through activating LPA(3).